腎功能不全癌癥疼痛患者阿片類藥物的應(yīng)用

吳菲，沈愛宗

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院) 藥劑科，合肥 230001]

癌癥疼痛(簡稱癌痛)是慢性疼痛的一種，其治療多以阿片類藥物為主[1]。在一項超過4500例腫瘤患者的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，約20%的患者腎小球濾過率(glomeruar filtration rate，GFR)<50 mL·min-1[2]。腎功能不全會導(dǎo)致藥物清除率下降、原藥及代謝產(chǎn)物蓄積、毒副反應(yīng)發(fā)生率上升。如何為這部分患者選擇合適的阿片類藥物，是臨床醫(yī)務(wù)人員的當務(wù)之急。筆者從阿片類藥物藥動學(xué)特點出發(fā)，討論這一類藥物在腎功能不全患者中的應(yīng)用。

1 常用阿片類藥物的藥動學(xué)特點

1.1曲馬多 作為WHO癌痛治療第二階梯代表藥物，曲馬多因其鎮(zhèn)痛效果好、成癮性低，廣泛應(yīng)用于輕中度癌痛患者。曲馬多對μ受體的親和力為可待因的1/10，但進入人體后被代謝為強活性的O-脫甲基化產(chǎn)物M1，M1對μ受體的親和力比母體高300倍。該藥具有獨特的雙相鎮(zhèn)痛作用，既是中樞阿片受體激動藥，又是去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取抑制藥，能夠增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與疼痛傳遞相關(guān)的下行抑制信號[3]。曲馬多及其代謝產(chǎn)物90%經(jīng)腎臟排泄，約有0.1%的劑量進入乳汁[4]。

1.2可待因 可待因由嗎啡分子中的3位酚羥基甲基化所得，效力約為嗎啡的1/10。已知可待因的代謝產(chǎn)物中，可待因-6-葡萄糖醛酸(codeine-6-glucuronic acid，C6G)占80%；次要途徑為經(jīng)O-脫甲基化代謝為嗎啡，進而通過腎臟排泄[5]。

1.3嗎啡 嗎啡是從植物罌粟中提取出來的一種阿片類生物堿，是治療中重度疼痛的基礎(chǔ)用藥。嗎啡在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶2B7代謝為嗎啡-3-葡萄糖醛酸(morphine 3-glucuronic acid，M3G)和嗎啡-6-葡萄糖醛酸(morphine-6-glucuronic acid，M6G)。M6G可刺激μ受體，參與產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性，而M3G可能與某些不良反應(yīng)相關(guān)[6]。M3G和M6G的排泄主要依靠腎臟，并與肌酐清除率高度相關(guān)[7]。M6G半衰期比母藥更長，易在腎功能受損的患者體內(nèi)蓄積。

1.4羥考酮 羥考酮口服生物利用度高，為50%～87%，經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝為去甲羥考酮，再由CYP2D6酶代謝為羥嗎啡酮。羥嗎啡酮對μ受體的親和力比羥考酮高10～45倍，效力是羥考酮的8～30倍，但由于含量極微，一般認為不具備藥理學(xué)活性[8]。羥考酮主要與白蛋白結(jié)合，蛋白結(jié)合率38%～45%。羥考酮及其代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄，其中原形占9%～11%，去甲羥考酮23%，羥嗎啡酮10%，去甲羥嗎啡酮14%，其他代謝物≤18%[9]。

1.5芬太尼 芬太尼是一種純合成的阿片類藥物，在體內(nèi)與 μ和κ受體結(jié)合后發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的50～100倍。芬太尼透皮貼劑是應(yīng)用最廣泛的芬太尼劑型，藥物以恒定的速率釋放，機體的72 h吸收率可達94%[10]。芬太尼主要經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝為無藥理活性的去甲芬太尼，隨后經(jīng)腎臟排泄，其中代謝產(chǎn)物占75%，原形占10%，代謝產(chǎn)物沒有藥理活性，不易引起蓄積。研究表明，芬太尼透皮貼劑在腎功能不全患者中長期應(yīng)用相對安全[11]。

1.6丁丙諾啡 丁丙諾啡是 μ阿片受體部分激動藥，美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療中至重度、需連續(xù)不斷長時間使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物的疼痛。在慢性非癌痛的臨床試驗中[12]，丁丙諾啡鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于安慰藥。舌下制劑吸收迅速，生物利用度30%～40%，在體內(nèi)主要由CYP3A4酶介導(dǎo)經(jīng)N-脫烷基化形成去甲丁丙諾啡。與其他阿片類藥物不同，丁丙諾啡可經(jīng)肝腸循環(huán)，最終大部分經(jīng)膽汁由糞便排泄。

1.7美沙酮 與嗎啡和其他阿片類藥物相比，美沙酮具有成本低、口服生物利用度高、半衰期長等優(yōu)點。MERCADANTE等[13]比較了3種強阿片類藥物(緩釋嗎啡、芬太尼透皮貼劑和美沙酮)在可待因或曲馬多治療無效的輕中度癌痛患者中的有效性。結(jié)果表明，3種藥物在控制疼痛(疼痛強度降低>30%)方面效果類似。該藥口服吸收迅速，2.5～4 h血藥濃度達峰值。體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4和CYP2B6酶系N-去甲基化為無活性的代謝產(chǎn)物，20%～50%以原形或其代謝產(chǎn)物形式經(jīng)腎排泄，其余由糞便排出[14]。

1.8氫嗎啡酮 氫嗎啡酮是半合成的 μ阿片受體激動藥，鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的5～10倍，且更易透過血腦屏障。氫嗎啡酮在體內(nèi)不通過P450酶系代謝，而是被葡萄糖苷化為無鎮(zhèn)痛活性的氫嗎啡酮-3-葡糖苷酸 (hydromortenone -3- glucosidate，H3G)，隨后經(jīng)腎排泄[15]。 以上藥物的藥動學(xué)特征見表1。

表1 阿片類藥物的藥動學(xué)參數(shù) Tab.1 Pharmacokinetic parameters of opioids

2 腎功能不全癌痛患者阿片類藥物的選擇

腎功能不全患者由于藥物的吸收、分布、代謝、排泄，尤其是排泄發(fā)生變化，可致藥物蓄積，導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險增加，對于此類患者應(yīng)根據(jù)阿片類藥物的藥動學(xué)特點選擇合適的藥物，在鎮(zhèn)痛治療的同時，密切監(jiān)測腎功能，以達到安全有效的疼痛管理。

在中重度腎功能不全患者中，可待因及其代謝產(chǎn)物的清除率顯著降低，半衰期可達到18 h；此外，代謝產(chǎn)物M6G的蓄積會進一步導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)，如鎮(zhèn)靜、呼吸抑制和低血壓[19]。鑒于目前可替代的阿片類藥物很多，腎功能不全患者禁用可待因。

腎功能不全時使用嗎啡會致M6G蓄積，可能產(chǎn)生嚴重的神經(jīng)毒性[20]。有專家提出可以根據(jù)GFR調(diào)整嗎啡劑量[21]，但這一建議并沒有被完全接受，特別是當有其他更安全的阿片類藥物可用時，應(yīng)避免在腎衰竭患者中使用嗎啡[22]。

與嗎啡相比，腎功能不全患者使用羥考酮后血藥濃度增幅較小，可以考慮作為輕中度腎功能不全患者的二線用藥[23]，但需要根據(jù)肌酐清除率和患者耐受情況調(diào)整劑量及給藥間隔。《慢性腎臟病疼痛管理》指南[24]指出，中度疼痛的腎衰竭患者可以考慮使用小劑量羥考酮速釋劑型(2.5～5 mg，q8 h或q12 h)，緩釋制劑在腎功能不全方面缺乏研究數(shù)據(jù)，應(yīng)避免使用。

芬太尼在腎功能不全患者中藥動學(xué)改變不明顯，合并腎功能損傷的癌痛患者應(yīng)用芬太尼透皮貼劑前后，腎功能無明顯變化，不良反應(yīng)輕微[25]。在嚴密監(jiān)測的情況下芬太尼可長期安全地應(yīng)用于腎功能不全患者[26]。

丁丙諾啡經(jīng)皮給藥避免了腸道阿片受體暴露于活性藥物，不易引起便秘。與其他阿片類藥物相比，丁丙諾啡呼吸抑制風(fēng)險低，不抑制免疫系統(tǒng)，腎功能不全患者體內(nèi)不蓄積，具有良好的安全性[27]，在謹慎使用下，可以用于腎功能不全患者。

美沙酮作用時間較長，不易產(chǎn)生耐受性，是良好的阿片類維持治療藥物。腎功能不全時，美沙酮可經(jīng)腸道代償性排泄，在體內(nèi)積聚很少，是治療患有慢性腎臟疾病的癌痛患者一種相對安全的長效阿片類藥物[28]。盡管美沙酮在腎功能不全人群中具有良好的藥動學(xué)特征，但其藥動學(xué)較為復(fù)雜，個體差異較大，重復(fù)給藥后，不同個體的半衰期可能在8～80 h，且半衰期隨著年齡的增加而延長，臨床在使用該藥時需要密切監(jiān)測患者腎功能情況。

氫嗎啡酮與嗎啡相比，耐受性更好、神經(jīng)興奮效應(yīng)更小，在腎衰竭時不會大量蓄積，是晚期腎病患者首選的短效阿片類藥物。研究表明，在未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的情況下，腎功能不全患者使用氫嗎啡酮可以減少65%的疼痛[29]。氫嗎啡酮雖主要經(jīng)歷肝臟代謝，但與腎功能正常的患者相比，中度腎功能不全患者對氫嗎啡酮的暴露量會增加2倍，重度時增加4倍，因此中重度腎功能不全時建議調(diào)整劑量。常用阿片類藥物在腎功能不全患者中的應(yīng)用見表2。

表2 阿片類藥物在腎功能不全患者中的劑量調(diào)整 Tab.2 Dose adjustment of opioids in patients with renal dysfunction

3 透析患者阿片類藥物的選擇

對于終末期腎衰竭的患者，最為有效的治療方式為血液透析。在透析過程中，不同的阿片類藥物穩(wěn)定性可能會有所不同，應(yīng)用時需特別謹慎。

透析對曲馬多的血藥濃度沒有明顯影響，原藥和代謝產(chǎn)物M1在4 h的透析期間(血液透析、間斷性或持續(xù)性血液濾過和腹膜透析)被清除的總量小于所給劑量的7%[30]，因此患者可以在透析日接受常規(guī)劑量，每天曲馬多的最大劑量不超過50 mg，bid。筆者目前還未見關(guān)于透析患者接受曲馬多緩釋制劑的研究報道。透析患者應(yīng)盡量避免使用曲馬多緩釋制劑。

可待因在體內(nèi)分布廣泛，不被透析清除，會導(dǎo)致有毒物質(zhì)的積累，禁用于透析患者。

血液透析可清除嗎啡及其代謝產(chǎn)物，使其血藥濃度產(chǎn)生較大波動，透析當天應(yīng)用的嗎啡可能會在與靶器官結(jié)合前就被透析膜濾過，導(dǎo)致出現(xiàn)反跳痛，患者需求量增加，易誘發(fā)嚴重的毒性反應(yīng)。腹膜透析不能有效地清除M6G[31]，單次靜脈注射10 mg嗎啡后代謝產(chǎn)物M6G大量積累，濃度幾乎是腎功能正常患者的14倍。如有可能，應(yīng)盡量避免在透析患者中使用嗎啡，若無可替代藥物，應(yīng)在嚴密監(jiān)測下使用。

羥考酮因缺乏血液透析中的藥動學(xué)數(shù)據(jù)，曾一度認為不能應(yīng)用于透析患者。但有研究表明[32]，羥考酮能被血液透析清除，在行血液透析的終末期腎病患者中藥動學(xué)數(shù)據(jù)無明顯變化，可按常規(guī)劑量使用。由于羥考酮的蛋白結(jié)合率低，低蛋白血癥患者在透析過程中或透析后不容易出現(xiàn)反跳痛，無需額外補充劑量。

芬太尼透皮貼劑蛋白結(jié)合率高、相對分子質(zhì)量及表觀分布容積大、水溶性低，不易透過透析膜，可以維持穩(wěn)定的血藥濃度，被認為是透析患者鎮(zhèn)痛的一線用藥[33]，但芬太尼可以直接吸附到某些特定的透析膜上，從而降低血藥濃度，使用時需注意。

丁丙諾啡不經(jīng)過腎臟清除，優(yōu)先考慮用于腎功能不全及透析的患者，但作為阿片受體部分激動藥，丁丙諾啡每次最多同時使用2貼，限制了其在癌痛患者中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，丁丙諾啡及其活性代謝產(chǎn)物去甲丁丙諾啡在透析前后血清總濃度無明顯變化，但當患者有明顯的低蛋白血癥時，處于游離形式的丁丙諾啡可被透析清除，導(dǎo)致藥物濃度顯著降低[34-35]。為了預(yù)防血液透析期間和(或)透析后爆發(fā)痛的發(fā)生，此類患者應(yīng)在透析開始時考慮補充丁丙諾啡。

OPDAL等[36]觀察了血液透析對美沙酮藥動學(xué)的影響，結(jié)果表明，美沙酮的清除率低，透析過程中不需要額外補充劑量。相較其他阿片類藥物，美沙酮具有口服生物利用度高(>80%)、脂溶性、分布體積廣(4.1～6.7 L·kg-1)和蛋白結(jié)合力高(60%～90%)等特點，可能是需要血液透析的終末期腎病患者阿片類藥物的替代選擇。

氫嗎啡酮的低分布容積(1.22 L·kg-1)、低蛋白結(jié)合率(19%)、低相對分子質(zhì)量和高水溶性，使其能被有效地透析清除，可安全應(yīng)用于血液透析。患者透析前后血藥濃度相比下降了60%[37]，透析后出現(xiàn)爆發(fā)痛和阿片類藥物戒斷癥狀的風(fēng)險更高[38]。

常見阿片類藥物在透析患者中的應(yīng)用見表3。

表3 阿片類藥物在透析患者中應(yīng)用 Tab.3 Opioids use in dialysis patients

4 結(jié)束語

腎功能不全對阿片類藥物的藥動學(xué)可產(chǎn)生顯著影響，導(dǎo)致治療效果下降、不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴重程度升高。對于腎功能不全的癌痛患者，選擇合適的阿片類藥物是腎功能不全疼痛管理的重要策略之一。可待因禁用于腎功能不全的患者。曲馬多、嗎啡、羥考酮、芬太尼、氫嗎啡酮應(yīng)用于腎功能不全患者需注意調(diào)整給藥劑量或延長給藥間隔時間；重度腎功能不全者禁用羥考酮。美沙酮和丁丙諾啡在腎功能不全時無需調(diào)整劑量，可在某些情況下代替芬太尼應(yīng)用于透析患者，但需在密切監(jiān)測下使用。總之，對于腎功能不全的癌痛患者，必須正確評估患者的腎功能狀態(tài)、盡量準確評估疼痛程度，針對所選藥物的常見和嚴重不良反應(yīng)進行監(jiān)測，密切關(guān)注腎功能，在全面評估患者病情的基礎(chǔ)上合理選擇藥物。