癌癥疼痛患者阿片類藥物的濫用風險評估和管理*

張覓，劉巍

(武漢大學中南醫(yī)院藥學部，武漢 430071)

疼痛是癌癥患者最常見和難以忍受的癥狀之一。初診癌癥患者疼痛發(fā)生率約為25%，晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率為60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛[1]。阿片類藥物是治療中重度癌癥疼痛(簡稱癌痛)的首選藥物，《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)臨床實踐指南：成人癌痛》甚至將阿片類藥物推薦為輕度癌痛的治療選擇[2]。所有的阿片類藥物均存在不同程度的濫用風險，是全球各國嚴格管控的藥物。另一方面，由于臨床醫(yī)生缺乏藥物濫用的相關(guān)培訓(xùn)并對控制藥物成癮缺乏信心，往往導(dǎo)致癌痛患者阿片類藥物濫用風險被忽視或者鎮(zhèn)痛治療不足[3]。因此，為了提供安全有效的癌痛治療管理，降低阿片類藥物濫用風險，筆者就阿片類藥物濫用的危險因素、風險評估工具和監(jiān)測方法進行綜述，以期更好地預(yù)測、識別和管理癌痛患者阿片類藥物濫用行為，優(yōu)化阿片類藥物的可及性、有效性和安全性之間的平衡。

1 癌痛患者阿片類藥物的濫用現(xiàn)狀

癌痛患者阿片類藥物濫用的流行病學研究較少。一篇關(guān)于慢性疼痛患者使用阿片類藥物成癮的綜述對5項癌痛患者阿片類藥物成癮的研究進行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)癌癥患者成癮率為0～7.7%，值得一提的是，此5項研究均發(fā)表于二三十年前[4]。這些研究結(jié)果使人們普遍認為癌痛患者阿片類藥物的濫用風險非常低。然而，越來越多的證據(jù)表明，癌痛患者阿片類藥物的濫用風險可能要高于以往的認知。一篇納入了34項研究的綜述認為，至少20%的癌癥患者可能存在非醫(yī)療目的使用阿片類藥物的風險[5]。KWON等[6]對432例晚期癌癥患者研究發(fā)現(xiàn)，18%的患者被診斷為非醫(yī)療目的使用阿片類藥物。另一項研究通過對癌癥患者藥物使用障礙(substance use disorder，SUD)風險進行篩查評估，發(fā)現(xiàn)29%的患者為高風險者，尤其是年輕人和高度焦慮或抑郁的患者[7]。

2 阿片類藥物使用的相關(guān)術(shù)語

一直以來，醫(yī)學界都缺乏阿片類藥物使用相關(guān)的統(tǒng)一和簡單術(shù)語。醫(yī)務(wù)人員通常缺乏藥物濫用培訓(xùn)和實踐，往往將耐受、身體依賴和濫用、成癮等概念相混淆。耐受和身體依賴是在所有患者身上都能見到的生理反應(yīng)，但并非成癮的征兆。耐受和身體依賴的存在以及對于耐受和依賴可能發(fā)生的恐懼都不應(yīng)該干擾阿片類藥物的合理應(yīng)用。最近，越來越多的人提倡使用中立和尊重的術(shù)語，因為成癮等字眼可能會引起患者羞恥感和認知方式的負面影響，從而阻礙患者獲得正當治療的機會。不少文獻以“非醫(yī)療目的使用阿片類藥物”替代“濫用或誤用”，以“藥物使用障礙”替代“成癮”[8-9]，《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊(第五版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition，DSM-V)已經(jīng)不再使用“藥物濫用”和“藥物依賴”，而以“藥物使用障礙”代替[10]。見表1。

表1 阿片類藥物使用的相關(guān)術(shù)語 Tab.1 Terms related to opioid use

3 阿片類藥物濫用的風險評估和管理

3.1阿片類藥物濫用的危險因素 阿片類藥物濫用的危險因素包括男性、年齡(<45歲)、高疼痛強度、濫用乙醇或煙草、有濫用阿片類藥物的家庭成員、焦慮、抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、反社會人格障礙和童年不幸等[14-16]。常規(guī)的癌痛評估不包括阿片類藥物濫用風險篩查，雖然飲酒和吸煙等危險因素會被常規(guī)記錄下來，但其他風險因素易被忽略，而單個或一組風險因素往往不足以預(yù)測患者阿片類藥物濫用風險，可能需要與其他篩查工具相結(jié)合評估[9]。

3.2風險評估工具 目前尚缺乏癌痛患者阿片類藥物濫用風險評估的特異性工具，多借鑒慢性非癌痛患者的評估工具。評估工具不應(yīng)用于篩查患者是否可以接受阿片類藥物治療，而是為了識別藥物濫用高風險者，并確定所需要的監(jiān)測和支持強度。所有患者都應(yīng)定期接受阿片類藥物安全使用監(jiān)測，高危風險者尤應(yīng)加強。常用的風險評估工具有疼痛患者篩查及阿片類藥物應(yīng)用評估量表(Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain，SOAPP)、疼痛患者篩查及阿片類藥物應(yīng)用評估量表-簡易版(Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain-Short Form，SOAPP-SF)、阿片類藥物風險評估工具(Opioid Risk Tool，ORT)、當前阿片類藥物誤用評估(Current Opioid Misuse Measure，COMM)、成癮行為檢查表(Addiction Behaviour Checklist，ABC)和疼痛藥物問卷(Pain Medication Questionnaire，PMQ)等(表2)。

表2 阿片類藥物濫用風險篩查工具 Tab.2 Screening tools for opioid abuse risk

3.3簽訂處方協(xié)議 高風險患者使用阿片類藥物之前可與之簽訂處方協(xié)議，旨在確定患者的自身責任、期望和治療目標，告知患者使用阿片類藥物的獲益和風險[23]。患者的自身責任包括按照處方規(guī)定用藥、不能同時從多個醫(yī)生或多個藥房獲取阿片類藥物、遵守監(jiān)測(如隨機尿液藥物檢測)和復(fù)診協(xié)議、安全儲存和處置阿片類藥物以防止藥物分流或他人接觸藥物等，提倡記錄疼痛日記和藥物消耗量，定期接受藥丸計數(shù)檢查。開始治療前，應(yīng)與患者討論的治療風險包括常見的和嚴重的不良反應(yīng)及其處理方法，藥物過量和濫用的風險，他人意外接觸并攝入阿片類藥物的風險等。還應(yīng)與患者討論明確和可實現(xiàn)的治療目標，使患者理解治療目標包括減輕疼痛、改善身體功能和生活質(zhì)量，但并不包括完全無痛，醫(yī)生將在治療的過程中持續(xù)進行疼痛評估并優(yōu)化治療方案。

3.4處方藥物監(jiān)測項目 處方藥物監(jiān)測項目(prescription drug monitoring program，PDMP)是美國國家運營的電子數(shù)據(jù)庫，可在全國范圍內(nèi)追蹤患者的處方信息，以提供合理用藥信息，減少藥物濫用。美國大多數(shù)州已實施相關(guān)政策，要求醫(yī)生在開具管制藥品處方以及藥師調(diào)配處方之前審查該州PDMP系統(tǒng)中患者處方信息，若在PDMP系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)可疑信息，如患者在不同醫(yī)生處多次就醫(yī)并獲得大量處方藥物，應(yīng)進一步評估患者是否存在藥物使用不當?shù)奈ｋU因素。PDMP還會定期主動分析處方數(shù)據(jù)，識別使用處方模式異常的個人、醫(yī)生或藥房，并提交報告給從業(yè)者或管理者。目前我國還沒有PDMP。研究表明，PDMP的實施可減少阿片類藥物分流、供應(yīng)和SUD[23]。

3.5尿液藥物檢測 尿液藥物檢測(urine drug test，UDT)已被多個指南推薦用于慢性非癌痛的管理[24-25]。近年來，美國臨床腫瘤學會認可UDT在阿片類藥物風險評估、分層和依從性監(jiān)測中的應(yīng)用[26]。《NCCN臨床實踐指南：成人癌痛》建議在基線和治療期間進行UDT以監(jiān)測阿片類藥物使用的依從性、濫用和分流風險[2]。目前主要有兩種UDT方法，一種是酶聯(lián)免疫分析法，另一種是色譜或質(zhì)譜法。免疫分析法經(jīng)濟便捷、敏感性高，但特異性較低，大多數(shù)時候只能識別藥物種類，不能區(qū)分同一類藥物。色譜法精確度高，但使用范圍小、成本高、需要較長時間才能得到分析結(jié)果。結(jié)合兩種監(jiān)測方法的優(yōu)缺點，建議使用免疫分析技術(shù)廣泛篩選，色譜法用于確認可疑的發(fā)現(xiàn)。

阿片類藥物代謝途徑較復(fù)雜，需要對阿片類藥物的藥動學知識有深入理解才能準確解釋UDT結(jié)果。如患者尿液樣本中檢測到氫嗎啡酮，患者服用的藥物可能是氫嗎啡酮，也可能是可待因、氫可酮或嗎啡。通常，正常的結(jié)果并不能保證正確的藥物服用行為；同樣的，在發(fā)現(xiàn)其他潛在證據(jù)之前，異常的結(jié)果也不一定能診斷為SUD。UDT結(jié)果不應(yīng)單獨解釋，而應(yīng)作為患者綜合評估的一部分，以幫助得出正確的診斷并支持治療決策過程。目前對于不同濫用風險患者實施UDT的頻率沒有統(tǒng)一標準，各推薦意見存在較大差異，需要進一步研究[27]。

3.6異常藥物相關(guān)行為評估 異常藥物相關(guān)行為是指任何可疑的與藥物使用相關(guān)的行為，這些行為在嚴重程度和發(fā)生頻率上有顯著差異。提示很可能有藥物濫用或成癮傾向，需考慮立即停藥的行為包括售賣、偽造和偷竊處方、注射口服藥物、從非醫(yī)療途徑獲取處方藥、同時濫用乙醇或非法藥物、多次報告處方丟失、多次不顧警告自行增加劑量、反復(fù)向多個醫(yī)生尋求處方、盡管發(fā)生嚴重不良反應(yīng)但仍拒絕更換治療藥物等；提示不排除有濫用或成癮傾向，需要結(jié)合其他指征評估是否需要暫停藥物治療的行為包括需要更多鎮(zhèn)痛藥物、癥狀減輕期間囤積藥物、要求某一特定藥物、偶爾自行增加劑量、使用鎮(zhèn)痛藥物治療其他癥狀等[4]。在癌痛患者中，應(yīng)注意區(qū)分成癮和假性成癮，這兩種行為的患者都要求更多、更強效的鎮(zhèn)痛藥物，前者需要減量或者停用阿片類藥物，后者因鎮(zhèn)痛治療不足，應(yīng)進行阿片類藥物滴定，以確定合適的藥物種類和劑量。

3.7阿片類藥物的合理使用、儲存和處置 患者病情變化和藥物耐受需要頻繁進行阿片類藥物的輪換和劑量滴定，癌痛患者家中可能有多種未使用或已過期的阿片類藥物，這使得患者及其家人、朋友可能暴露在阿片類藥物使用、存放和處置不當?shù)娘L險中。一項對300例癌痛患者的調(diào)查研究顯示，只有9%的患者將阿片類藥物上鎖儲存，9%的患者與他人共享阿片類藥物，17%的患者報告丟失過阿片類藥物，74%的患者不知道正確的阿片類藥物處置方法，46%的患者在家里儲存未使用的阿片類藥物[28]。因此，有必要為患者提供有關(guān)阿片類藥物合理使用、儲存和處置的用藥教育。

FDA針對阿片類藥物的使用、儲存和處置發(fā)布了統(tǒng)一的指導(dǎo)原則[29]，包括只使用醫(yī)生開具的處方、遵醫(yī)囑用藥、不自行改變藥物劑量、記錄服藥數(shù)量、服用鎮(zhèn)痛藥時不共用乙醇和其他管控藥物；將阿片類藥物上鎖儲存并遠離兒童、青少年和寵物，不和他人共享阿片類藥物；FDA建議最好通過藥品回收計劃處置不需要的藥物，通過定點回收處或者定期組織的藥品回收活動回收。如果沒有回收計劃，F(xiàn)DA建議將藥品沖進廁所或從原容器中取出，與諸如泥土、咖啡渣或貓砂等物質(zhì)混合，密封在塑料袋中，然后將其扔進垃圾箱。

4 結(jié)束語

阿片類藥物是癌痛治療的一線藥物，目前我國缺乏阿片類藥物在癌痛患者中使用、儲存和處置不當?shù)牧餍胁W數(shù)據(jù)。隨著癌痛規(guī)范化診療示范病房的建設(shè)和舒適醫(yī)療觀念的普及，阿片類藥物的濫用風險將會越來越受到重視。另一方面，因懼怕濫用或成癮從而導(dǎo)致癌痛患者阿片類藥物治療不足顯然也是不可取的。為更好地預(yù)測和識別阿片類藥物濫用風險，提供安全有效的阿片類藥物治療管理，需對患者進行阿片類藥物濫用風險評估，并基于風險分層采取相應(yīng)的監(jiān)測和干預(yù)措施，減少潛在的阿片類藥物濫用風險。