鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效及對血清Hcy 和CRP 的影響

陳曄，宋秀娟，謝靜靜

阿爾茨海默病（AD）是老年癡呆中最為常見的類型之一，占所有癡呆患者的60%～80%[1]。AD 好發(fā)于老年群體，且年齡越大，其發(fā)病率越高，年齡＞65 歲的患病率為5%～10%，年齡＞85 歲高達20%～50%，且女性多于男性[2]。AD 一旦起病很難逆轉(zhuǎn)，可對患者的精神、認(rèn)知及記憶產(chǎn)生嚴(yán)重影響，是一種高度致殘性疾病。目前醫(yī)學(xué)上對于AD 的治療無法完全治愈，主要是采用藥物進行病情控制。多奈哌齊是經(jīng)美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于AD的首選藥物，但隨著藥物使用時間的延長，其療效已到達瓶頸期[3]。鹽酸美金剛是N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，近年來常用于中重度AD 的治療[4]。為探尋治療AD 的更有效方法，本研究觀察鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療AD 的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020 年1—12 月浙江省溫州市第七人民醫(yī)院收治的AD患者120 例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，剔除失訪2 例和中途退出1 例，剩余對照組和觀察組分別為58 例和59 例。對照組男25 例，女33 例，年齡60～94 歲，平均（79.6±8.7）歲；病程5～19 個月，平均（12.91±2.76）個月；病情嚴(yán)重程度：中度30 例，重度28 例。觀察組男27 例，女32 例，年齡61～92 歲，平均（79.6±6.3）歲；病程7～20 個月，平均（13.26±1.98）個月；病情嚴(yán)重程度：中度32 例，重度27 例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。研究方案通過本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合DSM-IV-R 癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)、NINCDS-ADRDA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）[6]評分≤15分；（3）獲得患者及其家屬的同意，且研究期間家屬均可陪伴在患者身邊。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；（2）精神疾病；（3）免疫力低下合并感染；（4）患有其他疾病或服用過其他藥物干擾試驗藥物評價者。

1.3 方法 兩組在同一組醫(yī)師指導(dǎo)下接受治療，對照組給予多奈哌齊[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格：5 mg（按C24H29NO3·HCl 計）]治療，初始劑量為5 mg/d，1 次/d，睡前服用。服藥1 周后若患者無不良反應(yīng)，劑量可追加至10 mg/d，1 次/d，睡前服用。第3 周為15 mg/d，2 次/d，早晨服1 片，下午服半片。第4 周開始維持20 mg/d的劑量，1 片/次，2 次/d。治療過程中若有不良反應(yīng)則隨時減少藥物劑量，盡可能調(diào)整為患者的最佳耐受量。觀察組則給予鹽酸美金剛（德國Rottendorf Pharma GmbH，國藥準(zhǔn)字H20120268，規(guī)格：10 mg）聯(lián)合多奈哌齊治療，多奈哌齊治療方案同對照組，鹽酸美金剛服藥方案如下：初始劑量為5 mg/次，1 次/d，清晨口服。后續(xù)劑量調(diào)整與多奈哌齊相同。兩組均治療4 個月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）治療4 個月后，觀察兩組的臨床療效，參考臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，治愈：臨床體征、精神和軀體癥狀基本消失，回答問題基本正確，生活自理，反應(yīng)靈敏，可進行一般的社會活動。好轉(zhuǎn)：體征、精神或軀體癥狀明顯緩解或部分消失，回答問題基本正確，生活基本自理，智力與人格仍有部分障礙。無效：未能達到上述標(biāo)準(zhǔn)者。總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%[7]。（2）治療前后采用MMSE、日常生活能力（ADL）[8]、AD 病理行為評分表（BEHAVE-AD）[9]、老年性癡呆評定量表-認(rèn)知分量表（ADAS-cog）[10]對兩組進行評價。（3）在服藥前后均檢測肝、腎功能、血、尿常規(guī)及心電圖，并觀察失眠、頭暈及疲倦等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。（4）取治療前后兩組空腹靜脈血4 ml，放入抗凝管中，3500 r/min 離心6 min，離心半徑10.5 cm，進行血清分離，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測同型半胱氨酸（Hcy）（浙江愛康生物科技有限公司；浙械注準(zhǔn)：20152401034）水平；采用膠乳增強免疫比濁法檢測C 反應(yīng)蛋白（CRP）（浙江愛康生物科技有限公司；浙械注準(zhǔn)：20152401031）水平，并嚴(yán)格遵守試劑盒說明書操作進行。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗或Fisher 確切概率法。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療4個月后的臨床總有效率高于對照組（2=6.785，P ＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組MMSE、ADL、BEHAVE-AD、ADAS-cog 量表評分比較 觀察組治療后MMSE 評分高于對照組，ADL、BEHAVE-AD、ADAS-cog 量表評分均低于對照組（均P ＜0.05），見表2。

表2 兩組MMSE、ADL、BEHAVE-AD、ADAS-cog 量表評分比較 分

2.3 兩組Hcy 及CRP 水平比較 觀察組治療后Hcy 和CRP 水平均低于對照組（均P ＜0.05），見表3。

表3 兩組Hcy 及CRP 水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2=0.287，P ＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

AD 發(fā)病機制不明確，較為認(rèn)可的機制為興奮性遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性作用和乙酰膽堿濃度降低相關(guān)[11]。隨著對AD 研究的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血管因素、炎癥反應(yīng)在AD的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。Hcy 可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，促進平滑肌遷移、增生，引發(fā)脂質(zhì)過氧化，形成血栓，降低核酸甲基化修飾等，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，參與AD 的疾病進展[12]。而CRP是典型的炎癥反應(yīng)指標(biāo)之一，其具有促進吞噬、激活補體等調(diào)理作用，能反映炎性狀態(tài)。AD 患者體內(nèi)的紅細胞生成大量的Hcy，并產(chǎn)生大量氧自由基，進而導(dǎo)致機體發(fā)生炎性反應(yīng)，引起CRP等細胞因子的釋放，炎性機制的激活進一步促進AD 的發(fā)生發(fā)展[13]。

本研究結(jié)果顯示鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療AD患者可有效改善患者的精神狀態(tài)、認(rèn)知功能及生活活動能力，減輕癡呆癥狀的病理行為。多奈哌齊的主要作用機制是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解作用，進而提高受體部位乙酰膽堿含量，同時多奈哌齊還可直接作用于神經(jīng)遞質(zhì)受體等組織或過程來治療AD[14]。而以鹽酸美金剛為代表的非競爭性NMDA 受體拮抗劑可通過阻斷興奮性氨基酸濃度病理性升高的過程，減少神經(jīng)元細胞內(nèi)鈣離子超載，從而減輕神經(jīng)元受到損傷，有效拮抗NMDA受體過度激活狀態(tài)，改善患者的認(rèn)知功能，減少癡呆癥狀病理行為[15]。同時鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療在改善血清Hcy、CRP 水平方面的效果更佳。推測可能是與鹽酸美金剛可提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子含量，強化神經(jīng)細胞作用，同時阻滯 淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，減少對Hcy的刺激，緩解神經(jīng)毒性，有助于減輕機體炎癥反應(yīng)[4]。本研究結(jié)果還提示聯(lián)合治療安全可靠，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。而作為藥師應(yīng)該密切關(guān)注患者用藥期間的體征變化及可能出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，以便及時發(fā)現(xiàn)異常并給予相關(guān)對癥處理，將用藥風(fēng)險降至最低。同時，藥師還應(yīng)對AD 患者或其家屬、看護人員進行用藥宣教，確保AD 患者用藥的安全性和依從性。

綜上所述，鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療AD患者可有效改善患者的認(rèn)知功能、精神狀態(tài)及生活活動能力，減輕癡呆癥狀病理行為，效果較滿意。