抗AQP4 抗體、抗NMDAR抗體雙重陽性病例的臨床特點分析

朱露佳，謝國民，王海峰，莊麗頻，顧亞麗，吳喜萍

自身免疫性腦炎可合并多重抗神經元抗體[1]，但抗水通道蛋白4 抗體（AQP4-Ab）、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體（NMDAR-Ab）雙重陽性病例較罕見。隨著臨床脫髓鞘及自身免疫性腦炎抗體檢測的普及，未來將會有更多抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例被檢出。本文回顧性分析23 例抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例的人口學資料、臨床表現、免疫學與影像學檢查、治療與預后特點，分析影響預后的相關因素，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 寧波市醫療中心李惠利東部醫院2020 年11 月收治的抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab雙重陽性病例1 例，另以“視神經脊髓炎”或“AQP4”或“水通道蛋白4”及“NMDA受體”或“N-甲基-D-天冬氨酸受體”或“NMDAR”為關鍵詞，檢索CNKI 和萬方數據庫（建庫至2021 年3 月），并篩查抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例相關文獻6 篇，病例7 例。以“AQP4”或“optical neuromyelitis”或“NMO”或“Devic disease”及“Anti-N-Methyl-D-Aspartate”或“NMDA”為關鍵詞，檢索Pubmed 數據庫（建庫至2021 年3 月）及追溯相關文獻的引用文獻，篩查后得符合條件文獻8 篇，病例18 例。去除重疊3 例，篩選抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例22 例。

1.2 人口學資料 地域上，23 例病例國內12 例（52.2%），亞洲17 例（73.9%）；性別上，男2 例，女21例，男女比例為2:21；起病年齡8～62歲，平均（31.6±16.2）歲；共計發作54 次，平均每例發作（2.35±1.27）次。見表1。

1.3 臨床表現 54 次發作以視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）單獨發作為主（27 次，50%），NMOSD發作及兩者同時發作均等（13 次，24.1%），另有1 次為臨床下發作（僅見到影像學改變）。首次起病以NMOSD 發作為主（12 例，52.2%），其次為兩者同時發作（7 例，30.4%），抗NMDAR 腦炎（NMDARe）發作起病最少（4 例，17.4%），見表1。根據發作癥狀，將40 次NMOSD發作進行初步分類，其中腦干綜合征出現16 次（40.0%），間腦綜合征14 次（35.0%），視神經炎10 次（25.0%），脊髓炎10 次（25.0%），延髓最后區癥狀3 次（7.5%），另有2 次發作癥狀無法分類。26 次抗NMDAe 發作經過初步分類，精神行為異常占21 次（80.8%），記憶認知障礙占16 次（61.5%），癲癇發作占7 次（26.7%），言語障礙占9 次（34.6%）。

1.4 免疫學與影像學檢查 所有病例均有血或腦脊液（CSF）抗AQP4-Ab 陽性，以及血或CSF 抗NMDAR-Ab 陽性。寡克隆帶（OCB）陽性10 例，陰性7 例，未測或文獻未提示6 例。NMOSD 主要累及視神經、脊髓、腦干、四腦室、間腦、第三腦室、延髓最后區等相應部位；抗NMDARe 可累及大腦（主要為顳葉、海馬）以及間腦、小腦等部位。見表1。

表1 23 例抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例臨床特征、治療及轉歸

1.5 治療與預后 急性期治療主要以糖皮質激素靜脈沖擊、靜脈人免疫球蛋白、免疫抑制劑（環磷酰胺、硫唑嘌呤、利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯）為主，少數聯合血漿置換治療效果尚可，序貫治療以口服糖皮質激素、免疫抑制劑為主。根據mRS 評分，預后平均改善（1.79±1.44）分，其中預后最差者死亡，預后最好者改善5 分。治療后mRS≥2 分（輕度以上殘疾）共計24 次，其中NMOSD 發作12 次（50%），抗NMDARe發作與兩者同時發作各6 次（25%）。見表1。

2 討論

抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例國內外均有為數不多的報道，大多為個案報道，該類疾病的臨床特點尚未被很好的認識。本文通過對23例病例的分析發現，該類疾病與NMOSD 類似，以亞洲人群患病居多（占73.9%），且以女性患病為主，具有復發性，平均每例發作（2.35±1.27）次；發作類型上，可表現為單獨NMOSD 或抗NMDARe 發作，亦可兩種類型同時發作，以NMOSD 發作居多。因此，當臨床上碰到NMOSD 患者出現非典型癥狀如精神行為異常、癲癇發作、語言記憶障礙時，需高度警惕是否合并自身免疫性腦炎相關疾病，并積極尋找相應自身免疫性腦炎抗體，如抗NMDAR-Ab 等。此外，有文獻報道抗NMDARe還可合并其他中樞神經系統脫髓鞘疾病[13]，而抗NMDARe 出現脫髓鞘表現時需積極尋找相關證據，如抗AQP4-Ab、抗MOG 抗體、OCB 等。

抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab雙重陽性病例具有復發性。本文發現，治療后輕度以上殘疾者NMOSD發作占比50%，遠大于其他類型發作。因此與單純抗NMDARe相比，合并癥者需盡早開始二線免疫治療，亦可免疫抑制劑聯合小劑量激素維持預防復發。

抗AQP4-Ab 與抗NMDAR-Ab 同時出現，提示該類疾病可能存在抗體介導的免疫共存。本文病例以NMOSD 起病為主，發作類型亦以單純NMOSD發作為主，提示該類疾病可能以NMOSD為主導，這也解釋了其人口學特征與NMOSD 高度相似的原因。AQP4可能參與NMDAR介導的信號傳導，AQP4水平升高可導致NMDAR NR1 亞基下調[14]；因此，推測抗AQP4-Ab 可能介導了相應的神經元自身免疫反應，并且通過與抗NMDAR-Ab 共同的某一免疫機制誘導了抗NMDARe 的發生。但也有研究顯示抗NMDAR-Ab可介導自身脫髓鞘反應[15]，從而誘發脫髓鞘相關疾病。關于抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例的發病機制，目前仍缺乏相應基礎研究，有待將來更多的研究來揭示該類疾病的發病機制，以及其他類型脫髓鞘疾病與抗NMDARe 重疊的發病機制。