低分子肝素在復發性流產中的應用觀察

楊燕娥，鄧舒靜，李鳳妹，龐土壽

（吳川市婦幼保健院婦產科，廣東湛江 524500）

復發性流產是指3次及以上連續性自然流產，該疾病的發生與免疫功能異常、胚胎染色體異常、內分泌異常、生殖道感染等有密切聯系。近年來，研究發現復發性流產的發生與血栓前狀態相關，該發病機制是多種因素共同作用導致的凝血系統、纖溶系統功能異常，即使不出現血栓性疾病，但血液高凝狀態會影響血液流動，從而導致胎盤血管內血栓，最終引起胎盤梗死、早產、復發性流產、胎兒宮內死亡[1]。因此需要對復發性流產患者及時實施抗凝治療，以提高保胎成功率。低分子肝素為普通肝素通過化學分解或酶催化后獲得的肝素片段，是一種依賴性凝血酶抑制劑，具有抗凝血、抗血栓、抗炎、抗腫瘤等作用，對改善妊娠結局具有一定的應用價值[2]。本研究旨在探究應用低分子肝素治療復發性流產的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年4月吳川市婦幼保健院收治的60例復發性流產患者為研究對象，進行前瞻性研究。根據隨機數字表法分為對照組和觀察組，各30例。對照組：患者年齡21～36歲，平均年齡（26.69±2.74）歲；流產次數2～5次，平均流產次數（4.15±1.12）次；流產時間12～31周，平均流產時間（22.58±3.78）周。觀察組：患者年齡21～34歲，平均年齡（26.42±2.48）歲；流產次數2～6次，平均流產次數（4.33±1.06）次；流產時間14～29周，平均流產時間（21.56±3.69）周。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①符合《中華婦產科學》[3]中復發性流產診斷標準并確診；②通過凝血、纖溶、抗凝、血小板檢測，孕前發現血液為高凝狀態，如凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ升高，凝血因子Ⅺ、Ⅻ下降，凝血酶原時間增加，凝血活酶時間降低；血漿蛋白S降低40%～50%[4]。排除標準：①認知缺失或精神障礙者；②合并肝腎功能嚴重病變者；③經檢查發現宮頸存在異常者；④生殖道感染、內分泌異常、染色體異常等明確病因者；⑤對本次研究用藥有禁忌者。

1.2 治療方法 對照組患者均接受常規保胎治療。妊娠前給予口服阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國藥準字 J20171021，規格：100 mg），50～100 mg/d治療，3次/d。經血人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢查證實妊娠成功后，給予患者以下3種藥物口服治療：地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，國藥準字 HJ20170221，規格：10 mg/片），10 mg/次，2次 /d；維生素E軟膠囊（上海東海制藥股份有限公司，國藥準字H31020899，規格：5 mg/粒）5 mg/次，2次/d；滋腎育胎丸（廣州白云山中一藥業有限公司，國藥準字Z44020008，規格：60 g/瓶）5 g/次，3次/d。觀察組患者在對照組用藥基礎上，接受皮下注射那屈肝素鈣注射液（南京健友生化制藥股份有限公司，國藥準字H20153092，規格：0.4 mL∶4 100 IU）治療，4 100 IU/次，1次/d（根據孕婦HCG和胚胎發育情況對用藥劑量適當調整）。所有患者定期復查，各項指標恢復正常后，停止用藥。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者保胎成功率。保胎成功包括：足月產、早產存活；保胎失敗包括：流產、早產死亡；保胎成功率=（足月產+早產存活）例數/總例數×100%。②比較兩組患者妊娠并發癥總發生率。妊娠并發癥包括：子癇前期、羊水過少、胎兒生長受限、肝內膽汁淤積、胎兒畸形。③比較兩組患者的凝血功能檢測指標。凝血功能檢測指標包括：纖溶酶原激活物抑制物 -1（PAI-1）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）。檢測方法：分別于治療前、治療后，采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min轉速離心10 min，取上層清液,得到血清，利用全自動血液分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：BC-2300）進行測定。④比較兩組患者的激素水平。激素水平包括：雌二醇、孕酮。檢測方法：治療前、治療后采集所有患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min轉速離心10 min，取上層清液，得到血清，利用酶聯免疫吸附實驗法測定孕酮、雌二醇水平。

1.4 統計學分析 應用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析，其中計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間采用獨立樣本t檢驗，組內采用配對t檢驗。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者保胎成功率比較 對照組患者保胎成功率為56.67%，顯著低于觀察組的90.00%，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者保胎成功率比較[例（%）]

2.2 兩組患者妊娠并發癥總發生率比較 對照組患者妊娠并發癥總發生率為33.33%，顯著高于觀察組的10.00%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者妊娠并發癥總發生率比較[例（%）]

2.3 兩組患者凝血功能檢測指標比較 治療前，兩組患者凝血功能檢測指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，對照組患者的PAI-1、D-D、FIB水平均高于觀察組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者凝血功能檢測指標比較（±s）

表3 兩組患者凝血功能檢測指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。PAI-1：纖溶酶原激活物抑制物-1；D-D：D-二聚體；FIB：纖維蛋白原。

組別 例數 PAI-1（ng/L） D-D（ug/mL） FIB（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 1.21±0.62 0.75±0.16* 0.78±0.12 0.37±0.07* 4.39±0.64 3.64±0.38*觀察組 30 1.22±0.58 0.58±0.13* 0.82±0.15 0.30±0.05* 4.33±0.76 3.13±0.32*t值 0.064 4.516 -1.141 4.457 0.331 5.623 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者激素水平比較 治療前，兩組患者雌二醇、孕酮水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者雌二醇、孕酮水平均低于治療前，對照組低于觀察組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者激素水平比較（±s）

表4 兩組患者激素水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數 雌二醇（ng/L） 孕酮（ug/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 359.36±8.63 421.62±10.47* 8.76±1.75 24.36±1.85*觀察組 30 356.52±9.35 436.63±9.39* 8.63±1.52 28.46±4.06*t值 1.223 -5.846 0.307 -5.033 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

復發性流產是一種較為難治的不孕癥。保胎治療是治療復發性流產的常用方法，可有效改善妊娠結局[5]。目前復發性流產的病因和發病機制尚無定論。但許多學者認為血栓前狀態是復發性流產并發的一個重要因素，不良妊娠結局的復發性流產患者中有55%～62%的患者會表現出血液流變學、纖溶系統等方面的異常[6]。

地屈孕酮為保胎治療的常用藥，是一種口服孕激素，無腎上腺皮質激素、雌激素等作用，可以增強子宮內膜穩定性，為胎胚繼續發育提供良好條件[7]。但只采用常規保胎治療的妊娠結局不太理想，保胎成功率不佳。低分子肝素是一種新型抗凝藥物，采用皮下注射的方式給藥，不會穿過胎盤屏障或進入乳汁，安全性較高[8]。既往研究認為低分子肝素治療復發性流產具有以下優勢：①低分子肝素可以激活凝血酶Ⅱ活性，改善胎盤微循環和血液高凝狀態[9]。②低分子肝素可以抑制凝血因子、抗心磷脂抗體，從而降低血液黏稠度，提高胎盤血流灌注，進一步改善凝血功能，加快血栓溶解，提高保胎成功率，促進妊娠成功[10]。③低分子肝素可以改善孕激素水平，具有一定的免疫調節作用[11]。

本次研究針對復發性流產應用低分子肝素治療，得出如下結果：對照組保胎成功率顯著低于觀察組（P＜0.05），對照組妊娠并發總發生癥率明顯高于觀察組（P＜0.05），表明低分子肝素治療復發性流產利于保胎成功，減少妊娠并發癥，有效改善妊娠結局；治療后對照組患者的PAI-1、D-D、FIB水平均比觀察組高（均P＜0.05），表明低分子肝素治療復發性流產能夠促進血液黏度降低，緩解血液微循環異常，改善血栓前狀態；治療后對照組患者的雌二醇、孕酮水平均比觀察組低（均P＜0.05），表明低分子肝素治療復發性流產可有效調節患者激素水平，調節內分泌系統。

綜上所述，針對復發性流產應用低分子肝素治療，可有效調節凝血功能及激素水平，提高保胎成功率，降低不良妊娠并發癥，改善妊娠結局。