西甲硅油乳劑消泡能力評價方法的對比研究*

李子祥，梅興國，2，黃勝堂*

(1.湖北科技學院藥學院，湖北 咸寧 437100；2.軍事醫學科學院毒物藥物研究所)

西甲硅油乳劑是以西甲硅油為原料藥經乳化劑乳化和一系列其他乳化等工藝流程后的制劑，臨床上主要用于因氣體在腹部聚集而引起的胃腸道不適，也被用作腹部影像學檢查的輔助用藥[1]。其具有良好的消泡能力，機理可能與下列兩種因素有關:一是西甲硅油具有很低的表面張力，在泡沫液膜上迅速擴展的同時將表面活性劑分子排開，使泡沫表面張力降低、泡沫破裂。二是當西甲硅油分散插入到泡沫液壁中與發泡劑一起形成混合單層液膜，但散布到很有限的程度，降低了液膜的內聚性，造成泡沫破裂[2]。

在制備西甲硅油乳劑時，乳劑的消泡能力被作為主要考察指標來判斷乳劑的質量，即在研發階段針對處方及工藝的設計，需要通過消泡能力的變化來評價處方工藝的優劣，進而得到最優的處方工藝條件。在研究放置穩定性時，也需要對乳劑消泡能力的變化進行檢測，進而判斷乳劑的質量變化。在生產階段，同樣需要通過消泡能力的變化來判斷批間差異進行質量控制。目前常用的消泡能力檢測方法有美國藥典和英國藥典采用的手腕式振蕩器法[3-4]、乳劑進口質量標準采用的量筒法[5]，以及研究中關于檢測類似制劑時使用的通氣鼓泡法[6]和羅氏泡沫法[7]。本文應用4種實驗方法評價5批乳劑的消泡能力，分析4種方法的差別，針對乳劑特點，選擇出評價西甲硅油乳劑及類似藥品的消泡能力的最優方法。

1 材料與方法

1.1 試劑

西甲硅油(生產批號：H033K5l025，美國道康寧公司)；聚乙二醇(生產批號：20191206，南京威爾藥業)；甘油酯(生產批號：105620200605，湖南爾康制藥)；山梨酸(生產批號：191118081Y，南京化學試劑)；羥丙基纖維素(生產批號：81005182622，廣州市天潤藥業)；曲拉通(生產批號：2016012，阿拉丁試劑有限公司)；純化水(湖北真奧醫藥研究院自制)

1.2 儀器

HJ-A4型恒溫磁力攪拌水浴鍋(江蘇金怡儀器科技有限公司)；ZD-810型手腕式振蕩器(上海世平實驗設備有限公司)；BSA124S-CW型電子天平(賽多利斯科學儀器北京有限公司)；T18型乳化機(艾卡儀器設備有限公司)

1.3 起泡液的制備

與美國藥典[3]、英國藥典[4]及西甲硅油乳劑進口注冊標準[5]中檢測消泡能力的方法配制起泡液的方法相同，配置的起泡液為質量分數是1%的曲拉通，即稱取質量為1的曲拉通，加入質量為99的水，25℃保溫溶解完全后做起泡液備用。

1.4 樣品的制備

按照專利[8]工藝制備全處方主藥含量100%乳劑(樣品1)，主藥含量75%的乳劑(樣品2)，主藥含量50%的乳劑(樣品3)，主藥含量25%的乳劑(樣品4)，主藥含量12.5%的乳劑(樣品5)。

1.5 消泡實驗

1.5.1 量筒法

量筒法是參考西甲硅油乳劑進口注冊標準[5]中采用的評價消泡能力的方法。首先取無泡沫的起泡液溶液50mL，小心注入清潔的250mL具塞量簡中，使量筒內溶液表面沒有氣泡，再分別直接量取5份樣品各0.4mL(用水沖洗量器二次，每次2.0mL)逐滴加入到5個量筒中，將量筒密塞，強烈振搖5次后放置，記錄泡沫消除至剩余泡沫最高液面至量筒60mL刻度的時間。平行測定6次取平均值，全程(25±5)℃保溫。

1.5.2 手腕式振蕩器法

手腕式振蕩器法是參考美國藥典[3]中采用的西甲硅油乳劑消泡能力的評價方法。首先將樣品進行處理，方法為移取7.5mL樣品于50mL容量瓶中加純化水至30g，搖勻得供試品溶液備用。取無泡沫的起泡液100mL，小心注入清潔的250mL帶蓋直型玻璃瓶，將處理后得到的供試品溶液使用移液槍移取0.5mL逐滴加入容器中，旋緊容器蓋后，將其豎直夾緊在手腕式振蕩器上，使用(13.3±0.4)cm的半徑(從軸的中心到瓶子的中心測量)，以10°的弧度(300±30)沖程/min的頻率搖動10s。振搖結束立馬計時，記錄第一部分無泡沫液體表面出現的時間(以秒為單位)。平行測定6次取平均值，全程(25±5)℃保溫。

1.5.3 通氣鼓泡法

通氣鼓泡法是參考國標中測定消泡劑消泡能力的方法[6]。本實驗中樣品處理方法保持與手腕式振蕩器法一致，再取無泡沫的起泡液400mL，注入清潔的1 000mL量筒，將處理后得到的供試品溶液使用移液槍移取1mL逐滴加入到容器中，將自制鼓氣裝置和鼓氣針頭用橡皮管連接，將鼓氣針頭伸到量筒底部，按2L/min鼓氣1min，記錄鼓氣結束后泡沫消失時間。平行測定6次取平均值，全程(25±5)℃保溫。

1.5.4 羅氏泡沫法

羅氏泡沫法是參考國標中檢測有機硅消泡劑的方法[7]。樣品處理方法保持與手腕式振蕩器法一致，再取無泡沫的起泡液300mL，小心注入清潔的1000mL量筒，將處理后得到的供試品溶液使用移液槍移取1mL逐滴加入容器中，在距離量筒液面1m的高度設置一加液漏斗，將200mL起泡液加入加液漏斗，將加液漏斗中起泡液經自由落體運動豎直落入量筒中，液體加完后開始計時，記錄液體加入完之后泡沫消除至剩余泡沫最高液面至量筒550mL刻度的時間。平行測定6次取平均值，全程(25±5)℃保溫。

2 結 果

4種檢測方法6次平行測定結果分別見表1～4。

表1 量筒法測定樣品結果

表2 手腕式振蕩器法測定樣品結果

表3 通氣鼓泡法測定樣品結果

表4 羅氏泡沫法測定樣品結果

3 討 論

西甲硅油乳劑是一種良好的消泡劑，具有很好的消泡能力，4種檢測方法雖然有差異，但都有相同的變化趨勢，即主藥含量越高消泡能力越強。這是由于西甲硅油乳劑中發揮消泡作用的是西甲硅油，主藥含量降低直接影響了消泡能力。主藥含量決定了西甲硅油分散后的局域濃度，主藥含量少，局域濃度低，消泡能力差。

分別使用量筒法、手腕式振蕩器法、通氣鼓泡法和羅氏泡沫法檢測的5個樣品消泡時間的變異系數大于5%的分別有2、1、5、4個，變異系數大于5%的樣品多則代表精密度差；平均消泡時間與主藥含量變化的相關系數分別為0.951 8、0.907 4、0.910 4、0.972 9。手腕式振蕩器法是使用機械進行的，變異系數大于5%的樣品最少，精密度好，但平均消泡時間與樣品主藥含量的相關系數太小，說明此法反映制劑質量變化的相關關系密切程度最差，最不能通過消泡時間來反映批間質量差異。通氣鼓泡法所用設備不好控制，變異系數大于5%的樣品最多，精密度最差，每次測量結果差別較大，平均消泡時間與樣品主藥含量的相關系數也較小。另外羅氏泡沫法雖然平均消泡時間與樣品主藥含量的相關系數最大，最能反映批間差異，但精密度差，測量時控溫也有較大難度，需要特殊的設備進行消泡能力檢測。量筒法具有較大的平均消泡時間、與樣品主藥含量的相關系數和較小的變異系數，反應條件變化能力較強并且每次測量結果穩定，還具有快速簡便不用處理樣品、重復性較好、所需器材簡單、適用場所廣泛等優點。所以選擇量筒法作為西甲硅油乳劑及相關適用癥藥品消泡能力的評價手段，可供類似研究使用。但應用時需注意，本法要求上下振蕩的力度要盡量均勻，以減小實驗數據的誤差。另外需要注意，在其他實驗中發現，起泡液溫度降低會使消泡時間變長。所以無論用何種方法進行檢測西甲硅油乳劑的消泡能力去評價乳劑質量，都需控制溫度盡量不變，盡量控制室內溫度，另外需將待用的起泡液放在水浴鍋里保持溫度。