基于多排螺旋CT的胰腺導管腺癌神經浸潤評分與胰腺外神經侵犯的關系

俞婕妤 周健 李娜 孟英豪 馮小晨 王鐵功 馬超 邵成偉 陸建平 邊云

海軍軍醫大學第一附屬醫院放射診斷科，上海 200433

神經周圍浸潤是指癌細胞侵入神經并沿著神經束膜傳播的特征性生物過程[1]，在胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中的發生率高達70%～100%[2-3]。神經周圍浸潤已被證實是導致腫瘤殘留于切除邊緣及術后復發的關鍵原因，也是提示PDAC遠期進展的重要預后因素[1-2,4]。PDAC的神經周圍浸潤主要包括胰腺內神經侵犯和胰腺外神經侵犯(extrapancreatic perineural invasion, EPNI)[4]。目前，神經周圍浸潤主要通過手術切除后獲取組織標本行病理學檢查確診。然而，多排螺旋CT(multidetector computed tomography, MDCT)憑借其薄層顯影技術目前已被逐步應用于顯示EPNI。Mochizuki等[5]報道，EPNI在CT上主要表現為胰周脂肪間隙內網狀、結節狀的異常密度影，并采用影像和病理對照證實了EPNI的MDCT表現與其病理證據高度相關，靈敏度和特異度分別為100%和83%。有研究[6]進一步提出了一個基于CT影像的EPNI分級標準(A0：脂肪衰減無變化；A1：脂肪衰減增加，出現條紋狀和網狀結構；A2：腫塊形成)，其診斷的靈敏度和特異度分別為100%和91%。但該研究病例數較少，對分級標準僅僅進行了簡單的診斷效能分析。因此，本研究基于上述EPNI分級標準，進一步評估MDCT的神經浸潤評分與EPNI的相關性。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2018年3月至2020年5月間海軍軍醫大學第一附屬醫院收治的870例PDAC患者的臨床、影像學和病理學資料。納入標準：(1)經根治性手術切除且術后病理證實為PDAC的患者；(2)術前至少1周內接受MDCT檢查。排除標準：(1)行MDCT檢查前進行過新輔助治療(放療、化療或放化療)；(2)影像圖像質量不佳，無法進行評估；(3)合并其他惡性腫瘤。最終374例PDAC患者納入本次研究，根據胰腺外神經是否侵犯的病理學結果分為EPNI陰性組(111例)和EPNI陽性組(263例)。本研究通過醫院倫理委員會審核批準。

二、MDCT掃描方法

采用320排CT掃描機(Aquilion ONE，日本東芝醫療)。掃描參數：管電壓120 kV，管電流150 mAs，準直器寬度160 mm×0.5 mm，矩陣350×350。增強掃描采用CT專用高壓注射器團注對比劑碘普胺(355 mg I/ml)90～95 ml，注射流率為5.5 ml/s，分別于注射后20～25、60～70、110～130 s掃描得到動脈期、門靜脈期和延遲期圖像。掃描和重建圖像的層厚、間隔分別為0.8、1.0 mm和1.0、1.0 mm。掃描范圍從橫膈膜水平到腎臟下緣水平。

三、MDCT圖像分析

由兩位分別有10年和30年經驗的腹部放射科醫師明確患者為PDAC但不知病理EPNI結果的情況下對MDCT圖像進行分析，最終結果由兩位協商一致決定。評估的影像特征包括(1)腫瘤大小；(2)腫瘤位置；(3)主胰管截斷并伴有上游胰管擴張(胰管直徑>3 mm)；(4)膽總管擴張(膽總管直徑>10 mm)；(5)胰腺萎縮(去除胰管后胰腺前后徑<15 mm[7])；(6)囊腫，包括假性囊腫或滯留囊腫；(7)血管(肝總動脈、脾動靜脈、腹腔動脈干、腸系膜上動脈、腸系膜上靜脈、門靜脈)侵犯，表現為血管閉塞、狹窄，或與腫瘤接觸的周長>50%。

MDCT神經浸潤評分標準：0分，胰周脂肪間隙清晰，即無胰外神經侵犯；1分，胰周脂肪間隙消失或胰周血管(包括腸系膜上動脈、腸系膜上靜脈、腹腔干、脾靜脈)間隙消失，出現條帶狀、網狀軟組織密度影；2分，胰周脂肪間隙消失或胰周血管間隙消失，胰外神經走行區出現不規則軟組織密度影(圖1)。

圖1 多排螺旋CT的神經浸潤評分標準示意圖(腫瘤：白↑；胰周脂肪間隙：黃↑)。胰周脂肪間隙顯示清晰，為0分(1A)；胰周脂肪間隙模糊，出現網狀、條帶狀軟組織密度影，為1分(1B)；胰周脂肪間隙顯示模糊，出現不規則結節狀軟組織密度影，為2分(1C)

四、病理學圖像分析

所有病理結果均來源于病理檢查報告，采集的內容包括：EPNI情況、腫瘤TNM分期、切緣、膽總管有無侵犯、十二指腸有無侵犯。根據伊紅染色判斷EPNI情況，EPNI定義為包括胰腺實質周圍(脂肪組織)神經細胞內見到腫瘤細胞侵犯。

五、統計學處理

結 果

一、EPNI與臨床、影像和病理特征的關系

EPIN陽性組和EPIN陰性組患者病理特征中的T分期、N分期、膽總管侵犯、切緣陽性的差異均有統計學意義；MDCT影像特征中的腫瘤大小、血管侵犯、淋巴結轉移、MDCT神經浸潤評分、胰腺輪廓、胰腺實質萎縮、侵犯十二指腸、侵犯脾臟和脾血管、侵犯膽總管的差異均有統計學意義(表1)。

表1 胰腺外神經侵犯陽性組與陰性組患者的臨床、多排螺旋CT影像及病理特征的比較

二、EPNI相關MDCT影像特征的單因素分析

單因素回歸分析結果顯示，腫瘤大小、血管侵犯、淋巴結轉移、MDCT神經浸潤評分、胰腺輪廓、實質萎縮、十二指腸侵犯、脾靜脈及脾臟侵犯、膽總管侵犯均與EPNI顯著相關(表2)。

表2 胰腺外神經侵犯相關多排螺旋CT影像特征的單因素回歸分析

三、EPNI相關MDCT影像特征的多因素分析

將單因素回歸分析中具有統計學意義的變量(腫瘤大小、血管侵犯、淋巴結轉移、胰腺輪廓、實質萎縮、十二指腸侵犯、脾臟及脾血管侵犯、膽總管侵犯)納入多因素logistic回歸模型分析，結果顯示，MDCT神經浸潤評分與EPNI風險呈顯著相關，評分為1分時，OR=2.93，95%CI1.61～5.32，P< 0.0001；評分為2分時，OR=5.92，95%CI2.68～13.10，P<0.0001。

討 論

神經包膜外侵犯是腫瘤進展并擴散到相鄰組織或器官的重要途徑，已被證明是多種惡性腫瘤的重要預后因素[3]。胰周神經叢交織成網，主要沿腹腔動脈干和腸系膜上動脈走行，與胰周血管關系密切。Zhang等[8]報道，血管侵犯與EPNI相關(r=0.58，P<0.01)。本研究結果顯示，胰周血管侵犯的發生率為63.7%(238/374)，在EPNI陽性的患者中，177例(67.6%)出現了血管侵犯(P=0.02)，表明EPNI與血管侵犯也存在一定的相關性。此外，本研究結果顯示了腫瘤大小與EPNI之間存在顯著相關性(P=0.03)。Li等[9]的一項薈萃分析顯示，與≤2 cm的腫瘤相比，>2 cm的腫瘤發生EPNI的風險較高(80.8%比67.1%，OR=1.89，95%CI1.22～2.92，P=0.004)。Crippa等[10]研究結果顯示，EPNI的發生率隨著腫瘤的增大而顯著增加，腫瘤大小分別為≤10 mm、>10～20 mm、>20～30 mm和>30 mm，發生EPNI的比例分別為53.9%、84.2%、88%和92.5% (P<0.01)。但也有研究[6,11]認為腫瘤大小與EPNI之間無相關性，這些研究[9,12]給出的理由是<2 cm的胰腺癌早期常常出現神經侵犯。淋巴結轉移與胰周神經浸潤的聯系一直是爭論的焦點[13-14]，目前尚沒有明確的分子生物學機制解釋淋巴結受累和神經浸潤之間的關系。本研究發現存在淋巴結轉移的患者發生胰周神經侵犯的風險明顯提高(OR=2.05，P=0.002)，與Crippa等[10]的研究結果一致。然而，Nguyen等[15]發現主動脈旁淋巴結轉移與胰腺癌神經浸潤無關(P=0.21)，Cheng等[13]也證實胰周神經侵犯和淋巴結轉移之間沒有顯著相關性(P=0.108)，但他們發現淋巴血管侵犯與淋巴結轉移(P=0.010)、胰外神經入侵(P=0.005)有關，提示淋巴血管侵犯、淋巴結轉移及神經侵犯之間存在某種通路和機制。Kayahara等[14]研究發現，神經周圍間隙內的癌細胞往往通過神經束膜擴散到淋巴結門區域，然后進一步沿著神經生長并進入到淋巴結內部。因此，神經周圍浸潤可能是構成腫瘤淋巴結轉移的途徑之一。最后，本研究還發現胰腺實質萎縮、膽總管侵犯提高了胰腺癌EPNI的風險，進一步證實EPNI與更具侵襲性的疾病相關。

超聲引導下細胞穿刺、生物分子技術、MRI和MDCT在胰腺癌EPNI方面也有相關的研究。Pelaez-Luna等[16]通過超聲引導下細胞穿刺準確地在14例胰腺癌患者中檢測出EPNI，但該技術具有侵襲性，且診斷結果容易受到操作者水平的影響。Li等[17]使用近紅外熒光探頭(near-infrared fluorescence，NIRF)，利用間質-上皮細胞轉化因子(c-mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)成像標記對PDAC患者的EPNI進行可視化評估，陽性率為88.3%(53/60)。但這種方法開展很少，尚難普及。Hayano等[18]提出MRI的腫瘤表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)是評估胰腺癌組織惡性程度的一個有效參數，ADC值較低的腫瘤越易發生EPNI(P=0.01)。Zuo等[19]提出EPNI在MRI圖像上表現為3個等級：NV0，胰周信號無衰減；NV1，胰周脂肪間隙內出現線狀及條帶狀異常信號；NV2，胰周脂肪間隙內出現不規則的腫塊影(直徑>10 mm)。雖然MRI是無創檢查，但其掃描層數少，層厚較厚，對解剖細節顯示無CT好。MDCT作為目前胰腺癌診斷的首選診斷工具，能夠精確地評估腫瘤形態及周圍解剖細節。有學者利用MDCT對EPNI進行研究，結果表明胰周脂肪間隙消失，血管周圍出現網狀、條帶狀及結節狀影[11,19]均為EPNI發生的典型影像學表現。Tian[6]研究進一步建立了胰腺癌EPNI的CT神經浸潤分級，但該分級與EPNI之間的確切關系尚未闡明。本研究首先通過單因素分析發現腫瘤大小、血管侵犯、淋巴結轉移、神經浸潤評分、胰腺輪廓、實質萎縮、十二指腸侵犯、脾臟及血管侵犯和膽總管侵犯均與EPNI呈顯著相關性(P值均<0.05)。進一步對上述指標行多因素回歸分析，結果顯示，MDCT神經浸潤評分與EPNI仍舊顯著相關, 當神經浸潤評分為1分和2分時其發生EPNI的風險分別是0分時的2.93和5.92倍(P值均<0.05)，提示神經浸潤評分越高，患者發生EPNI的風險越高。

本研究存在一定局限性。首先，本研究是一個單中心、回顧性研究。其次，關于胰周脂肪評分存在一定的觀察者主觀性，比如對于條帶狀、網狀及不規則密度影，往往容易和周圍不規則的小淋巴結混淆。筆者認為鑒別的主要特征包括：(1)兩者的分布區域不同，淋巴結主要位于18組淋巴結區域，而胰周神經叢分布于6大區域；(2)兩者的形態存在差異，淋巴結往往呈現圓形或類圓形，而神經侵犯一般不規則，往往呈條帶狀、網狀及不規則狀；(3)神經侵犯出現往往較淋巴結早。此外，本研究未將標本病理結果和MDCT圖像直接匹配，導致MDCT圖像和組織病理學特征定位神經浸潤時存在一定的差異。另外，本研究的胰周脂肪評分未按照區域進行細化與評估，有待今后研究進一步改進。最后，本研究建立的預測模型需要在更大的人群中進行評估和驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突