多排螺旋CT動脈期影像組學分值與胰頭癌腸系膜上靜脈切緣的關系

邊云 朱蒙蒙 周健 李娜 趙海燕 陸建平

海軍軍醫大學第一附屬醫院放射診斷科，上海 200433

胰十二指腸切除術被認為是唯一可能治愈胰頭癌的治療方法，其中手術切緣陰性(R0切除)是患者獲得術后長期生存的關鍵因素[1]。然而，臨床上按照美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南判斷的可切除和臨界可切除胰腺癌中，仍有部分患者術后標本為切緣陽性，且發生率最高的為腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein，SMV)切緣。多排螺旋CT(multidetector computed tomography，MDCT)通過高清薄層圖像和多種三維后處理方法，可準確地顯示腫塊和周圍血管、臟器之間的關系，為外科醫師提供準確的可切除評價信息，在胰腺癌術前評估中起著重要作用，但對術前判斷手術切緣而言價值有限[2-6]。影像組學(radiomics)應用大量的自動化數據特征化算法，對醫學圖像中像素的分布情況進行數學分析，將感興趣區域的影像數據轉化為具有高分辨率的可挖掘的特征空間數據，高通量獲取一系列肉眼無法識別的量化參數，高保真獲得病變的整體信息，充分反映醫學圖像底層最本質特征[7-8]。這一原理為研究胰腺癌手術切緣提供了新的方法。本研究通過分析MDCT動脈期組學分值與胰腺癌SMV切緣的關系，探討MSDT動脈期組學分值在評估胰腺癌SMV切緣中的作用。

資料與方法

一、一般資料

收集2016年1月至2018年12月間海軍軍醫大學第一附屬醫院經手術病理確診的胰腺導管腺癌患者的臨床資料。排除標準：(1)腫瘤位于胰體尾部；(2)術前1月內未行標準的MDCT者；(3)MDCT未見明確病灶或胰腺有兩個及以上腫瘤；(4)術前接受過放、化療者；(5)臨床資料不全者。最終181例患者納入研究，其中男性100例，年齡40～79歲，女性81例，年齡29～80歲。根據SMV切緣病理結果將患者分為SMV切緣陰性組(127例)和切緣陽性組(54例)，比較兩組的臨床、病理學和影像學特征。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

二、CT檢查方法

采用640層CT(Aquilion ONE, 日本佳能)和256層CT(Brilliance iCT，美國飛利浦)行螺旋掃描。掃描參數：管電壓120 kV，管電流150 mAs，準直100 mm×0.5 mm，螺距0.875，矩陣350×350，旋轉時間0.5 s，層厚0.8 mm，層間距1.0 mm。平掃結束后，進行動態增強CT掃描。對比劑采用碘普羅胺(優維顯370，德國拜耳先靈葆雅制藥)90～95 ml(355 mgI/ml)，注射流率5.5 ml/s，注射結束給予98 ml生理鹽水沖洗。3期增強分別為動脈期(20～25 s)、門靜脈期(60～70 s)和延遲期(110～130 s)。掃描范圍自膈頂到盆腔。

三、圖像分析

由2名具有10年以上腹部影像診斷經驗的放射科醫師采用盲法閱片，意見不同時，協商達成一致。觀察指標包括腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤和血管的關系、胰腺是否有炎癥、是否伴有主胰管截斷和擴張(直徑>3 mm)及膽管截斷和擴張(直徑>10 mm)、胰腺實質有無萎縮、胰腺輪廓有無異常、胰腺是否有囊腫、腫瘤與SMV/門靜脈(portal vein, PV)接觸角度等。

四、影像組學分析

影像組學分析的過程包括CT圖像分割、組學特征提取、組學特征降維和選擇。選取動脈期原始橫斷面圖像進行分析。

CT圖像分割采用3D Slicer 4.8.1軟件。先選擇50例患者的圖像，對感興趣區(region of interest，ROI)分別進行勾畫、測量，重復測量2次后提取影像組學特征，每次測量的時間間隔為1周。采用組內相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)評估患者間及患者個體內部的一致性。當ICC>0.75，認為一致性良好，所提取的影像組學特征可靠，數據可以用作后續分析。

組學特征提取采用Python 1.2.0[9]。提取的組學特征包括原始特征和濾波器特征，其中濾波器特征包括拉普拉斯高斯濾波、小波分析、平方值、平方根、對數和指數特征6類。每一類特征值所包括的具體特征有一階統計量、形狀特征、三類紋理特征，合計1 029個。先分別剔除組間差異無統計學意義和無顯著相關的組學特征，再通過最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，Lasso)進一步對高維的組學特征進行降維和選擇，最后根據Lasso回歸方程公式計算每位患者的動脈期組學分值。

五、病理學圖像分析

病理學標本檢查、制備和分析依據病理學規范流程[10]。由2名高年資病理科醫師對病理學組織切片進行觀察和評價，內容包括SMV切緣、膽總管、十二指腸、脈管內癌栓侵潤(lymphovascular space invasion, LVSI)、周圍神經浸潤、腫瘤分化程度及臨床分期[22]。切緣陽性定義為鏡下腫瘤距離切緣1 mm以內[10]。

六、統計學處理

結 果

一、動脈期影像組學分析結果

50例患者間ICC為0.85～0.92，患者個體內ICC為0.80～0.95，表明一致性均良好，數據可用作后續分析。

動脈期提取的1 029個組學特征經過組間方差分析、Pearson相關分析后，獲得59個顯著相關的組學特征，經Lasso回歸降維至14個組學特征(圖1)，通過Lasso回歸方程式(表1)最終獲得組學平均分值為-1.08(-1.95，-0.35)，>-1.08為高組學分值組，≤-1.08為低組學分值組。SMV切緣陰性組組學分值為-1.51(-2.25，0.74)，切緣陽性組組學分值為-0.20(-0.64，0.79)，兩組間差異有統計學意義(P<0.001)。

表1 Lasso回歸篩選的影像組學特征與組學方程式

二、動脈組學分值與SMV切緣的相關性分析

SMV切緣陰性組和陽性組的臨床、病理學和影像學特征比較結果顯示，除LVSI(χ2=4.81，P=0.028)和腫瘤與SMV/PV接觸角度(χ2=10.75，P<0.0001)外，其余特征差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

單因素分析結果顯示，動脈期組學分值、LVSI、腫瘤與SMV/PV接觸角度均和SMV切緣顯著相關，其余變量與SMV切緣無相關性(表2)。

注：SMV為腸系膜上靜脈圖1 Lasso回歸特征降維 1A λ參數和模型誤差；1B λ參數與變量的選擇路徑圖；1C經Lasso回歸降維后的14個組學特征誤差條形圖

表2 多排螺旋CT動脈期影像組學分值與胰腺癌腸系膜上靜脈切緣的單因素回歸分析

將單因素分析中有統計學意義的變量進行多因素分析，結果顯示，動脈期組學分值和SMV切緣顯著相關(OR=3.63，95%CI2.24～5.87，P<0.0001)，高動脈期組學分值患者發生SMD切緣陽性風險是低組學分值患者的3.63倍，提示高組學分值組更易發生SMV切緣陽性(OR=6.14，95%CI2.70～13.93，P<0.0001)。

三、動脈期組學分值對SMV切緣的診斷

依據NCCN指南可切除性評價標準診斷SMV切緣的AUC值、靈敏度、特異度、準確率分別為0.565(95%CI0.473～0.660)、38.9%、74.02%、63.54%。以動脈期組學分值-0.711作為cut off值，其診斷SMV切緣的AUC值、靈敏度、特異度、準確率分別為0.838(95%CI0.774～0.893)、77.8%、75.6%、76.24%(圖2)。

圖2 動脈期組學分值和NCCN指南標準診斷腸系膜上靜脈切緣的ROC曲線

四、動脈期組學分值的臨床運用

決策曲線分析結果表明，當用動脈期組學分值診斷SMV切緣陽性的概率>0.02時，使用動脈期組學分值診斷切緣比不使用更能令患者在臨床中獲益(圖3)。

圖3 動脈期組學分值預測腸系膜上靜脈切緣陽性的決策曲線

討 論

以往的研究普遍認為CT對可切除性胰腺癌切緣判斷的準確率不高[2-6]。一項包括371例胰腺癌患者CT可切除性評價的研究，以NCCN指南作為可切除評價的診斷依據，發現在可切除和臨界可切除患者中僅有73%和55%獲得R1切除。Noda等[2]比較了NCCN指南和日本胰腺病協會(JPS)指南對胰腺癌可切除評價的準確性，發現NCCN指南的診斷靈敏度、特異度和AUC值分別為100.0%、40.0%和0.725，而JPS指南的診斷靈敏度、特異度和AUC值分別為63.9%、84.0%和0.824，兩者合并診斷的靈敏度、特異度和AUC值分別為86.9%、68.0%和0.874。Garces-Descovich等[4]研究發現依據現有的NCCN指南來判斷腫瘤切緣，約有10%的患者被誤診。本研究結果顯示，以NCCN指南可切除性評價標準判斷腫瘤切緣的靈敏度、特異度、準確性和AUC值分別為38.9%、74.02%、63.54%和0.565。因此，目前仍需一種術前無創的評價手段來指導臨床醫師對胰腺癌患者制定個體化治療方案，以避免不必要的手術，使更多患者從中獲益。

影像組學已被運用于胰腺疾病的研究[11-13]，然而很少有針對組學參數與手術切緣關系的研究。Kim等[14]發現在接受新輔助化療的胰腺癌患者中，CT紋理的熵值變化越大和灰度共生矩陣變化越小均為預測生存的重要指標。然而，這項研究并沒有進一步明確這些紋理與病理切緣的相關性。本研究探討動脈期組學分值與胰腺癌的SMV切緣之間的相關性，利用Lasso回歸降維獲得的14個組學特征中，小波是其中重要的特征。結果顯示，動脈期組學分值和胰腺癌的SMV切緣有顯著相關性，高組學分值患者是低組學分值患者發生切緣陽性的3.63倍。表明越高組學分值的胰腺癌患者越容易發生SMV切緣陽性。此外，本研究結果還顯示動脈期組學分值可以較準確地預測SMV切緣，其靈敏度、特異度、準確率和AUC值分別為77.8%、75.6%、76.24%和0.838。

本研究結果顯示腫瘤的長徑與SMV切緣無顯著相關性。然而，Hong等[6]報道腫瘤長徑>4 cm與切緣陽性有顯著相關性。究其原因可能與本研究對象為胰頭癌患者，胰頭區域空間狹窄，腫塊易于壓迫膽總管和主胰管，黃疸和繼發性胰腺炎癥狀均出現較早，患者在確診時腫塊體積普遍不大有關。

本研究還發現LVSI與SMV切緣有顯著相關性(P=0.0296)，LVSI陽性患者發生SMV陽性切緣風險是LVSI陰性患者的2.06倍。有文獻報道LVSI是淋巴結轉移和遠處轉移的重要風險因素[15-16]。即使在淋巴結轉移陰性的患者中，LVSI陽性仍然提示已發生遠處轉移[15]。筆者推測，胰腺癌 LVSI陽性患者可能通過微轉移而導致SMV切緣陽性，即便在影像上腫瘤屬于可切除或臨界可切除范疇。

本研究采用決策曲線分析評估了動脈期組學分值的臨床應用價值。結果表明，如果用動脈期組學分值預測SMV切緣陽性的概率>0.02，使用動脈期組學分值預測比不使用更能讓患者從中獲益。

綜上所述，動脈期組學分值與SMV切緣具有顯著、獨立的相關性；它能對SMV切緣進行較為準確的預測。但本研究為單中心的回顧性研究，樣本量少，需要擴大樣本量進一步驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突