甲磺酸阿帕替尼聯合SOX 方案三藥轉化治療在一線治療失敗的晚期胃癌患者中的應用效果

杜成榮 曹齊生 黃志榮 陳 磊

安徽省馬鞍山市人民醫院腫瘤介入科，安徽馬鞍山 243000

胃癌是常見消化道惡性腫瘤之一，近些年隨著人們生活水平的逐步提高，飲食結構逐漸發生改變，胃癌發病率呈逐年上升趨勢，對人們的生命安全造成嚴重威脅[1]。胃癌早期起病隱匿，臨床癥狀多無特異性，故而早期診斷困難，患者在確診時多數已進入晚期，無法通過手術進行根治。化療能夠有效抑制胃癌，胃癌患者通過進行一線化療治療能夠有效控制病灶，但在長時間的化療過程當中對藥物敏感性持續降低，大大增加了疾病復發率；為延長此類患者生存期，臨床多采取二線化療方案進行治療，但治療效果卻不盡人意[2-3]。隨著治療及研究的不斷深入，有研究稱替吉奧+奧沙利鉑（SOX）方案臨床療效較為優異，替吉奧是新型口服氟尿嘧啶類藥物，而奧沙利鉑是第3 代鉑類藥物，二者能夠有效抑制DNA 的合成與復制，與5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）協同治療可有效抑制疾病，是目前臨床治療中常用的胃腸道腫瘤化療藥物，但近期臨床有效率及預后不令人滿意[4-5]。甲磺酸阿帕替尼能夠有效抑制腫瘤血管生成從而控制腫瘤生長，是一種新型口服靶向血管的小分子酪氨酸激酶抑制劑[6]。我國學者在對其進行臨床Ⅰ、Ⅱ期實驗后仍未證實其有效性與安全性，但使用后明顯延長了一線治療失敗后癌癥患者的生存時間[7]。本研究通過探討一線治療失敗的晚期胃癌患者應用甲磺酸阿帕替尼聯合SOX 方案三藥轉化治療的效果，以期為患者的臨床治療及進一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年4 月安徽省馬鞍山市人民醫院收治的65 例一線治療失敗的晚期胃癌患者為研究對象，按照隨機數字表法將其分成對照組（33 例）和研究組（32 例）。納入標準：①確診為晚期胃癌，且經一線治療失敗；②患者及其家屬知曉本研究，并同意參與；③臨床資料完整。排除標準：①患者對研究所用藥物過敏；②嚴重肝、腎功能不全；③合并感染及其他惡性腫瘤。對照組女15 例，男18 例；年齡33～79 歲，平均（58.94±5.83）歲；病變部位：胃竇胃體22 例，賁門11 例；TNM 分期：Ⅲ期15 例，Ⅳ期18 例。研究組女14 例，男18 例；年齡34～80 歲，平均（59.32±5.51）歲；病變部位：胃竇胃體22 例，賁門10 例；TNM分期：Ⅲ期15 例，Ⅳ期17 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

對照組予以SOX 方案治療：第1 天，據每位患者的體表面積（劑量為130 mg/m2）靜脈滴注奧沙利鉑[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，201115AM]，時間為2 h；第1～14 天，據每位患者的體表面積確定替吉奧（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，200516NG）的口服劑量，體表面積≤1.25 m2，40 mg/次，1.25 m2＜體表面積＜1.5 m2，50 mg/次，體表面積≥1.50 m2，60 mg/次，2 次/d，第15～21 天停藥，3 周為1 個周期，共治療4 個周期。

研究組予以甲磺酸阿帕替尼聯合SOX 方案三藥轉化治療：SOX 方案治療同對照組，在此基礎上連續21 d 口服甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，210129kf），850 mg/次，1 次/d，共治療4 個周期。

1.3 觀察指標

比較兩組臨床療效、不良反應狀況（包括胃腸道反應、乏力、手足綜合征、血小板減少、高血壓）及1 年生存率。對兩組均進行1 年的隨訪，隨訪時間范圍為患者接受治療第1 天至患者死亡或1 年隨訪期，中位隨訪期為6 個月。

臨床療效評估[8]：病灶全部消失為完全緩解；病灶縮小≥30%為部分緩解；病灶縮小＜30%或增大＜25%為穩定；病灶增大≥25%為進展。客觀緩解：患者病灶消失或縮小到一定程度且持續一定時間，客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%；臨床獲益：患者病灶縮小或穩定且持續一定時間，臨床獲益率=（完全緩解+部分緩解+穩定）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0 統計學軟件對所得數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗，計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組客觀緩解率和臨床獲益率均明顯高于對照組（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組不良反應比較

研究組不良反應總發生率明顯低于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應比較[例（%）]

2.3 兩組1 年生存率比較

研究組1 年生存率為56.25%（18/32），明顯高于對照組的27.27%（9/33），差異有統計學意義（χ2=5.618，P ＜0.05）。

3 討論

胃癌屬于全球范圍內常見惡性腫瘤，早期胃癌無明顯臨床癥狀，往往會被患者忽視，錯過最佳治療時間導致癌細胞逐漸擴散，至有明顯臨床癥狀時已處于晚期[9]。晚期胃癌患者臨床癥狀主要表現為疼痛、消瘦、貧血等，會經胃部轉移至肝臟等器官出現腹水，臨床多通過一線治療方案進行腫瘤控制[10-11]。但采用此類藥物聯合治療的弊端在于急性毒性反應強烈，多數患者無法耐受整個治療過程，進而導致病情持續惡化，死亡率明顯增加。隨著研究的進一步深入，新一代化療藥物如奧沙利鉑、替吉奧、卡培他濱等逐步應用于晚期胃癌治療，加之藥物聯合治療方案的逐漸推廣，在一定程度上提升了晚期胃癌治療效果，延長患者生存時間[12-13]。

奧沙利鉑是新一代的鉑類化療藥物，與順鉑比較，其抗腫瘤活性更廣、腎毒性與消化道毒性更輕，因此，奧沙利鉑能夠應用于體質較弱的、老年晚期胃癌患者，可顯著提升臨床治療效果[14]。替吉奧的成分主要有替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀，替加氟在肝臟經過細胞色素P450 的作用，能夠生成5-Fu，口服生物利用度較好；吉美嘧啶對5-Fu 的分解起積極的抑制作用，能夠有效維持穩定的5-Fu 血藥濃度，進一步延長藥效時間；奧替拉西鉀可以有效抑制腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶，進而阻斷5-Fu 的磷酸化，進一步降低5-Fu 磷酸化導致的消化道毒性[15-17]。國外有報道顯示，SOX 方案可以促進患者臨床療效及根治性手術切除率的明顯提高，使其生存期進一步延長，對促進其預后有重要意義[18]。眾所周知，腫瘤細胞之所以能夠大量侵害、吞噬正常組織細胞，主要依托其強大的增殖能力，可以通過合成血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）這一特性，刺激新生血管的生成，為腫瘤細胞的快速增殖提供養分。因此，采取的治療藥物通過發揮對VEGF 的抑制作用，阻斷生成新的血管，以此減少或避免提供腫瘤細胞增殖所需的養分，最終達到抑制腫瘤生長的目的[19-20]。近些年，我國分子技術的快速進步和發展，為晚期胃癌患者的治療提供新的方向和思路，使分子靶向藥物治療成為患者的新希望。我國自主研發的甲磺酸阿帕替尼是新一類口服分子靶向藥物，作為小分子VEGF 受體酪氨酸激酶抑制劑能有效抑制腫瘤新生血管的生成，進而使得體內腫瘤血管退化，阻斷腫瘤細胞增殖所需的養分，達到延緩癌細胞增殖的目的，顯著延長一線治療失敗后晚期胃癌患者生存時間[21-22]。

本研究顯示，相較予以SOX 方案的患者，予以甲磺酸阿帕替尼聯合SOX 方案三藥轉化治療的患者臨床效果更為顯著，客觀緩解率和臨床獲益率更高，不良反應發生率更低，且1 年生存率更高，說明甲磺酸阿帕替尼聯合SOX 方案三藥轉化治療的臨床效果和安全性更高，可有效延長患者的生存期。原因在于患者口服甲磺酸阿帕替尼之后，能夠有效阻斷VEGF 的信號傳導，抑制酪氨酸激酶產生的同時減少腫瘤新生血管的生成，進而抑制血小板生成因子受體β，以此達到抗腫瘤的目的；甲磺酸阿帕替尼具有很好的安全性，原因在于服用后代謝快，小部分會隨尿液排出，大部分會在96 h 后通過腸道排出[23-26]。

綜上所述，一線治療失敗的晚期胃癌患者應用甲磺酸阿帕替尼聯合SOX 方案三藥轉化治療的效果顯著，促進其客觀緩解率和臨床獲益率的明顯提高，顯著減少不良反應的同時提高1 年生存率，對促進患者預后意義重大，臨床有效性和安全性均較高，值得推廣應用。