慢性HBV感染免疫耐受期應(yīng)重新評估診斷標(biāo)準(zhǔn)并將研究重點著眼于>35歲人群

周乙華

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 感染科，南京 210008

慢性HBV感染可導(dǎo)致肝硬化和肝癌。我國目前20歲以上的人群慢性HBV感染率超過5%[1]。其中，慢性HBV感染免疫耐受期感染者，即HBeAg陽性、高病毒載量(HBV DNA>106IU/ml)、肝功能正常者是否應(yīng)該抗病毒治療的問題引發(fā)廣泛討論，既有學(xué)者推薦抗病毒治療，也有不同建議，或者提出需要對免疫耐受期的肝功能指標(biāo)進(jìn)行個體化或精準(zhǔn)治療。現(xiàn)有抗HBV治療藥物，無論干擾素還是核苷(酸)類似物都難以完全清除病毒。抗病毒治療的目的是通過抑制病毒復(fù)制，阻斷或延緩病情進(jìn)展。因此，慢性HBV感染免疫耐受期是否需要病毒治療，其前提是患者的肝細(xì)胞是否存在持續(xù)性損傷，導(dǎo)致病情進(jìn)展；然后進(jìn)一步觀察抗病毒治療能否延緩病情進(jìn)展到肝硬化及預(yù)防肝癌的發(fā)生。只有符合上述條件，才是免疫耐受期的治療指征。

1 免疫耐受期患者遠(yuǎn)期臨床結(jié)局不一致

目前，我國對免疫耐受期患者是否存在持續(xù)肝細(xì)胞損傷、發(fā)展為肝癌的遠(yuǎn)期結(jié)局研究較少。一項韓國研究[2]納入中位年齡為36.8歲的946例免疫耐受期患者(HBV DNA中位水平3.15×108IU/ml、肝功能正常)，經(jīng)過中位時間63.6個月隨訪，僅10例(1.1%)發(fā)生肝癌，10年肝癌累計發(fā)生率僅1.7%，提示肝癌發(fā)生率很低；發(fā)生肝癌患者的入組平均年齡為50.8歲，明顯高于未發(fā)生肝癌的入組年齡36.6歲，提示低年齡相對不易發(fā)生肝癌。然而，另一項韓國研究[3]中平均年齡38歲的413例免疫耐受期患者(HBV DNA中位水平1×108IU/ml，肝功能正常)10年累計肝癌發(fā)生率高達(dá)12.7%，1497例免疫活動期且接受抗病毒治療患者10年的累計肝癌發(fā)生率也達(dá)6.1%。同一地區(qū)不同研究的肝癌發(fā)生率的極大差異，一方面提示免疫耐受期肝細(xì)胞是否存在持續(xù)的肝細(xì)胞破壞而導(dǎo)致肝癌的確切發(fā)生率仍有待研究，另一方面也提示需要重新評估和確定慢性HBV感染病程中免疫耐受期的定義。

2 有必要重新評估免疫耐受期診斷標(biāo)準(zhǔn)

慢性HBV感染通常是圍產(chǎn)期感染或年幼兒童感染的后果，其自然病程首先是免疫耐受期，其特征是肝功能正常、高病毒載量、肝組織學(xué)無明顯炎癥和/或纖維化。但肝組織變化的評估依賴于肝活組織檢查，難以普遍開展。印度學(xué)者[4]對ALT≤40 U/L的免疫耐受期患者肝活組織檢查顯示，部分患者存在明顯炎癥和/或肝纖維化，需要開展抗病毒治療。另有研究[5-6]也證實免疫耐受期患者實際上存在各種非特異性和特異性免疫應(yīng)答，而非真正的免疫耐受。

目前，我國臨床上對HBeAg陽性和高病毒載量HBV感染者多以ALT正常(≤40 U/L)結(jié)合非侵入性檢查結(jié)果確定免疫耐受期，較少行肝活組織檢查。因此，針對此類患者有必要在綜合非侵入性檢查的基礎(chǔ)上，開展多中心肝活組織檢查研究。一方面總結(jié)我國HBeAg陽性/高病毒載量HBV感染者的肝組織學(xué)變化特點，并與非侵入性檢查結(jié)果比較，尋找有效的鑒別指標(biāo)；另一方面可以通過肝活組織檢查及時發(fā)現(xiàn)存在肝纖維化和/或明顯肝組織炎癥患者，盡早開展抗病毒治療。國外已有研究[7]顯示，在肝功能正常的慢性HBV感染者中，無肝纖維化存在時，肝臟通常也無明顯炎癥，可以避免不必要的肝活組織檢查。

3 關(guān)于肝癌發(fā)生年齡的啟示

根據(jù)我國2000年—2014年腫瘤登記地區(qū)的人群肝癌發(fā)病率報告[8]，0～29歲肝癌發(fā)病率低于1/10萬，30～39歲低于10/10萬，35歲以下肝癌構(gòu)成比約5%，提示<35歲HBV感染進(jìn)展為肝癌的風(fēng)險很低，與上文所述韓國研究[2]的結(jié)果一致。我國孕婦平均年齡<30歲，在HBsAg陽性的妊娠婦女中，HBeAg陽性率為30%～40%[9-11]，提示60%～70%的HBV感染婦女在30歲前已經(jīng)從免疫耐受期轉(zhuǎn)換為其他病期。Hu等[12]對我國76例免疫耐受期孕婦產(chǎn)后隨訪6.5年，無1例發(fā)展為肝癌，且55.2%自發(fā)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，提示對<35歲的免疫耐受期患者行抗病毒治療的意義不大。因此，未來應(yīng)將研究重點著眼于35歲以上的免疫耐受期患者。

4 結(jié)語

慢性HBV感染免疫耐受期患者是否需要抗病毒治療是當(dāng)前亟需探索的一項新挑戰(zhàn)。考慮到抗病毒治療的長期性以及可能的不良事件，筆者不建議對≤35歲的免疫耐受期患者開展抗病毒治療，>35歲的免疫耐受期患者是否行抗病毒治療尚需更多高質(zhì)量的前瞻性研究，重新評估現(xiàn)有免疫耐受期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以優(yōu)化抗病毒治療策略。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。