基于DCE-MRI定量參數圖的影像組學模型預測子宮內膜癌脈管浸潤

周靜怡，李浩，蔣璟璇，趙金麗, 李敏達，花燁，張青，顧紅梅，李躍華，田浩

子宮內膜癌是女性最常見的生殖系統惡性腫瘤之一，近年來其發病率在高收入國家中快速增高[1]。子宮內膜癌患者的治療反應和預后與腫瘤對脈管的浸潤情況密切相關[2]。目前，病理檢查是診斷子宮內膜癌脈管浸潤的金標準，但病理標本在術后才能獲得。常規MRI序列可以顯示子宮內膜癌的大小、肌層浸潤、病灶信號和強化程度，但對于腫瘤組織的脈管浸潤情況難以準確評估[3]。動態對比增強磁共振成像(DCE-MRI)能夠提供腫瘤組織內微循環分布、脈管通透性及血流灌注等血流動力學的定量信息[4]。借助影像組學分析手段，可從現有DCE-MRI參數圖像中提取海量特征，能有效地發現和分析腫瘤內部肉眼難以發現的影像特征，從而構建子宮內膜癌脈管浸潤的評估模型。經筆者查閱文獻，目前尚無基于DCE-MRI的影像組學特征預測子宮內膜癌脈管浸潤情況的相關研究，本研究對此進行了初步探討和分析。

材料與方法

1.研究對象

搜集南通大學附屬醫院2016年1月-2021年2月在術前行DCE-MRI檢查并經術后病理證實的131例子宮內膜癌患者的臨床和影像資料。排除MRI檢查前接受過相關治療、圖像質量欠佳及病灶太小的患者，最終入組患者共109 例，根據病理結果將患者分為脈管浸潤陽性組47例和陰性組62例。

本研究經本院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

2.MRI掃描方法

使用GE Healthcare 3.0T磁共振掃描儀和16通道體部相控線圈行子宮常規MRI和DCE-MRI掃描。常規掃描序列包括T1WI、T2WI、抑脂序列T2WI和DWI。DCE-MRI增強掃描采用快速擾相梯度回波序列T1WI，在注射對比劑前先采集5個期相(翻轉角分別為3°、6°、9°、12°和15°)，在注射對比劑后再采集65個期相，翻轉角為15°?？倰呙杵谙?0，每期采集30～50幀圖像；除翻轉角外各期其它掃描參數一致：TR 5.1 ms，TE 1.4 ms，視野30 cm×36 cm，矩陣256×256，層厚6.0 mm，層距1.0 mm。使用高壓注射器經肘前靜脈注射對比劑Gd-DTPA，劑量0.1 mmol/kg，注射流率3.0 mL/s，對比劑注射完畢后以相同流率注射16～18 mL的生理鹽水沖管。

3.紋理分析方法

將所有子宮內膜癌患者的DCE-MRI原始圖像以DICOM格式導入Omni-Kinetics軟件，生成定量參數偽彩圖，包括容積轉移常數(Ktrans)、轉運速率常數(Kep)和血管外細胞外容積分數(Ve)。由2位從事盆腔影像工作的放射科醫師(分別有5和15年工作經驗)進行圖像分析和數據測量，對兩位醫師的測量結果進行一致性檢驗；以高年資醫師的測量結果進行后續的數據分析。參考常規MRI圖像，在DCE-MRI參數圖上沿病灶邊緣逐層勾畫ROI(只需在其中任何一個參數圖上進行ROI的勾畫，系統即可將此ROI自動拷貝到另外兩個參數圖像的對應位置)并進行紋理特征的提取(圖1)。每個定量參數圖上的ROI內可獲取67個紋理特征，包括灰度直方圖特征29個、灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)特征28個及灰度游程矩陣(gray run-length matrix,GRLM)特征10個。然后采用Python軟件中的LASSO算法對基于3個DCE-MRI定量參數圖上提取的所有影像組學特征進行分析和降維，篩選得到最具預測價值的影像組學紋理特征，通過Logistic回歸分析構建影像組學模型。

4.統計分析

本研究中使用Python 3.7、SPSS 22.0及Medcalc 19.04軟件進行統計分析。采用獨立樣本t檢驗比較脈管浸潤陽性組與陰性組之間腫瘤組織DCE-MRI灌注參數值的差異。采用LASSO方法對提取的影像組學特征進行降維，并采用Logistic回歸分析進行特征篩選。采用組間相關系數(interclass correlation coefficient，ICC)對2位醫師勾畫的ROI所提取的影像組學特征進行一致性檢驗，ICC>0.75認為一致性較好。采用ROC曲線對3個DCE-MRI定量參數和3者聯合診斷模型以及基于灌注參數圖建立的影像組學模型對子宮內膜癌脈管浸潤的評估效能。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床資料

本研究中共納入109例子宮內膜癌患者，根據病理結果有脈管浸潤者47例。應用Python軟件，按照樣本量7︰3的比例將所有患者隨機分入訓練集和驗證集，兩組患者的各項臨床特征的差異均無統計學意義(P>0.05)。訓練集和驗證集中脈管浸潤陽性組與陰性組之間臨床特征的比較見表1。訓練集和驗證集中脈管浸潤陽性組中患者的年齡均明顯大于陰性組(P<0.05)，訓練集中脈管浸潤陽性組腫瘤最大徑明顯大于陰性組(P<0.05)，其它各項臨床特征差異均無統計學意義(P>0.05)。

圖1 61歲高分化子宮內膜癌患者。a)增強T1WI，顯示宮腔內類圓形病灶，相對于外周明顯強化的正常子宮壁呈低信號(箭)；b)Ktrans偽彩圖，沿病灶邊緣勾畫ROI(紅色虛線)；c)同層面Kep偽彩圖，軟件自動將圖b上勾畫的ROI(紅色虛線)復制到此圖像上；d)同層面Ve偽彩圖，軟件自動將圖b上勾畫的ROI(紅色虛線)復制到此圖像上。

表1 訓練集和驗證集中脈管浸潤陽性組與陰性組之間臨床特征的比較

2.一致性分析

2位醫師分別在3個灌注參數為彩圖上勾畫ROI，所提取的紋理特征參數分別進行組間一致性檢驗，結果顯示兩位醫師測量的各項紋理特征參數的一致性均較高(ICC均>0.75)。

3.DCE-MRI灌注參數

脈管浸潤陽性組和陰性組中腫瘤灶的Ktrans值分別為(0.815±0.828)和(0.498±0.387)min-1，組間差異有統計學意義(P<0.05)；兩組腫瘤灶的Kep值分別為(1.806±0.423)和(1.432±0.426)min-1，組間差異有統計學意義(P<0.001)；兩組腫瘤灶的Ve值分別為0.257±0.175和0.292±0.236，組間差異無統計學意義(P=0.39)。

4.最佳紋理特征參數的篩選

采用LASSO方法對提取的影像組學特征進行降維，最終共篩選出7個對子宮內膜癌脈管浸潤情況最具鑒別診斷意義的特征參(圖2)，分別為Ktrans-Kurtosis、 Ktrans-Percentile10、Kep-Mean、Kep-Variance、Ve-GLCM-Energy、Kep-GLCM-Entroy和Ktrans-SurfaceVolumeRatio。進一步進行Logistic回歸分析，構建影像組學標簽(Radscore)，各特征參數的權重系數見圖3。

圖2 采用LASSO方法對提取特征進行降維，每條彩線代表篩選出的特征參數的系數值隨λ值變化的曲線。 圖3 構建的影像組學標簽Radscore中7個影像組學特征參數的權重系數。

5.診斷效能分析

各參數和診斷模型預測子宮內膜癌患者脈管浸潤的ROC曲線分析結果見圖4。在3個灌注參數中，Kep值對判斷子宮內膜癌患者脈管浸潤的診斷效能最高，AUC為0.711，符合率為70.6%，敏感度為93.6%，特異度為54.8%；Ktrans值的AUC為0.585，符合率為67.9%，敏感度為27.7%，特異度為67.9%；Ve值的AUC為0.510，符合率為54.1%，敏感度為80.9%，特異度為33.9%；三者聯合診斷模型的AUC為0.702，符合率69.7%，敏感度87.2%,特異度54.8%?；贒CE-MRI參數圖的影像組學模型預測子宮內膜癌脈管浸潤的診斷效能均較高：在訓練集中的AUC為0.926，敏感度81.8%,特異度89.7%；在驗證集中的AUC為0.891，敏感度71.4%，特異度95.6%。

圖4 各變量預測子宮內膜癌患者脈管浸潤的ROC曲線。a)DCE-MRI參數和聯合模型的ROC曲線；b)影像組學模型在訓練集中的ROC曲線；c)影像組學模型在驗證集中的ROC曲線。

討 論

隨著我國醫療水平不斷提高，子宮內膜癌患者的臨床治療效果及預后整體較好，但如果發現有脈管浸潤的情況往往預示著患者較差的預后，因此子宮內膜癌脈管浸潤情況是臨床上制訂治療方案的重要影響因素[5]。目前，對子宮內膜癌脈管浸潤缺少特異性的術前影像評估方法。常規MRI序列可以顯示子宮內膜癌病灶的大小、肌層浸潤深度、信號和強化特征等，但對脈管浸潤的評估依賴于醫師的主觀判讀，缺乏定量評價指標[6]。影像組學指高通量提取影像(如MRI)圖像上的信息，實現病灶分割、特征的提取與模型的建立，由于其無創和可重復的優勢，臨床醫師常常通過對病變的影像組學數據進行挖掘、預測和分析來輔助診斷[7]。目前常用于醫學研究的影像組學特征包括灰度直方圖、GLCM和GRLM等方法計算所得的紋理特征[8]。楊易等[9]基于92例宮頸鱗癌患者的常規MRI圖像提取和篩選影像組學特征，構建的諾模圖預測模型在訓練集和驗證集中均能夠較好地預測宮頸鱗癌的淋巴血管間隙浸潤。

DCE-MRI能夠通過定量分析腫瘤組織內部的微血管循環情況來評估其病理特征[10-12]。既往的研究表明，通過分析DCE-MRI定量參數，可較好地將子宮內膜癌與正常子宮內膜或其它非子宮內膜樣亞型腫瘤進行鑒別[13-15]。另外Haldorsen等[16]通過分析54例子宮內膜癌患者的定量DCE-MRI參數，發現Ktrans值與腫瘤的微血管密度呈負相關。基于上述研究結果，我們推測基于DCE-MRI定量參數圖的影像組學分析能夠應用于子宮內膜癌脈管浸潤情況的評估。通過研究我們發現脈管浸潤陽性組的Ktrans值及Kep值明顯高于陰性組， Ve值在兩組間無顯著差異。進一步的ROC曲線分析結果顯示，灌注參數中Kep值具有最佳的診斷效能(AUC為0.711，符合率70.6%，敏感度93.6%，特異度54.8%)；三個灌注參數聯合診斷模型的AUC為0.702，符合率為69.7%，敏感度87.2%，特異度54.8%。本組研究結果說明盡管DCE-MRI灌注參數預測子宮內膜癌脈管浸潤情況的效能尚不夠高，但具有評估子宮內膜癌腫瘤組織脈管浸潤情況的潛力。

隨著影像組學分析技術的發展，可從DCE-MRI定量參數圖像中提取到大量無法被人肉眼所觀察到的特征來構建子宮內膜癌脈管浸潤情況術前評估模型[17]，從而進一步提高預測效能。故本研究中以DCE-MRI檢查為基礎，分析基于DCE-MRI定量參數圖的影像組學方法對子宮內膜癌脈管浸潤的診斷效能。本研究中各腫瘤ROI采用手動勾畫方式，優勢在于擁有豐富診斷經驗的影像醫師能夠使需要分析的病變組織精確位于ROI內，本研究中由2位放射科醫師(其中一位為副主任醫師)分別進行ROI的選取，組內一致性檢驗顯示ROI選取及影像組學參數分析結果具有較高的一致(ICC>0.75)。此外，本研究在針對高通量預測因子篩選的方法中，參考徐凡等[18]的研究，采用了LASSO法和Logistics回歸模型實現變量篩選，篩選后得到了7個影像組學特征，構建的影像組學模型具有良好的診斷效能，在訓練集中的AUC為0.926，敏感度為81.8%,特異度為89.7%。對可能存在的過擬合現象，本研究對所構建的影像組學模型進行了內部驗證，AUC為0.891，敏感度為71.4%，特異度為95.6%，顯示出評估結果更為可靠。

在我們最終篩選出的7個影像組學特征(來源于Ktrans參數圖3個、Kep參數圖3個，Ve參數圖1個)中，包括一階直方圖參數4個(Ktrans-Kurtosis、 Ktrans-Percentile10、Kep-Mean和Kep-Variance)，這些參數反映的是所測體素的對稱性、均勻性以及局部強度分布變化；灰度共生矩陣參數2個(Ve-GLCM-Energy和Kep-GLCM-Entroy)，這些參數反映的是相鄰像素的灰度模式出現頻率和分布；形態學參數1個(Ktrans-SurfaceVolumeRatio)，反映的是腫瘤的形狀信息[19-21]。上述結果可能是因為常規灌注參數測量的一般是平均值，組織微循環未被大規模破壞時灌注參數平均值可以較好地反映組織內部的情況，但脈管浸潤往往預示著腫瘤組織內部微循環血管的不規則破壞，也往往預示著腫瘤惡性程度的加劇，由此所導致的組織內部壞死、腫瘤細胞惡性增殖等又進一步加劇了微循環的復雜性，這時平均值已經難以準確描述組織內部的變化情況。本研究結果表明基于DCE-MRI定量參數圖影像組學特征在預測子宮內膜癌脈管浸潤方面具有較高的效能，且無論訓練集還是驗證集的AUC均高于DCE-MRI灌注參數聯合模型，說明影像組學確實可以進一步挖掘整合常規無法觀察的腫瘤組織內部細節信息，從而大大提高診斷準確性。

本研究存在一定的局限性，主要是樣本量較少，只是針對在本院獲得的子宮內膜癌DCE-MRI圖像進行回顧性分析，因此在后續研究中需聯合其他醫院進行大樣本多中心的前瞻性研究，進而對本研究結果進行外部驗證。

綜上所述，本研究基于DCE-MRI定量參數圖構建的影像組學模型對子宮內膜癌脈管浸潤情況進行術前預測，結果顯示此影像組學模型可以較好地個體化預測脈管浸潤情況，從而可指導臨床為患者制訂更精準的治療方案。