序貫法測定氫嗎啡酮用于潛伏期硬膜外分娩鎮痛羅哌卡因最低有效濃度

王克功 汪海金 張 振 羅輝宇

湖北醫藥學院附屬襄陽市第一人民醫院麻醉科，湖北襄陽 441000

硬膜外分娩鎮痛是臨床應用最廣泛、鎮痛效果最顯著、對母嬰影響最小的分娩鎮痛方式[1]。國內硬膜外分娩鎮痛常用藥物為羅哌卡因聯合舒芬太尼或芬太尼[2]，但臨床上通常會導致惡心嘔吐、瘙癢、頭暈、呼吸抑制等不良反應。氫嗎啡酮是單純的μ 阿片受體激動劑，對κ 受體親和力低，其起效快，鎮痛效果強，鎮痛作用無“天花板效應”，不良反應少。臨床研究顯示氫嗎啡酮能有效用于分娩鎮痛，較舒芬太尼或芬太尼具有更好的疼痛控制，同時可降低局麻藥濃度[3-4]。近年來考慮到局麻藥濃度可能對產婦宮縮及下肢活動的影響，越來越多臨床醫生主張選用低濃度局麻藥復合小劑量脂溶性阿片類藥物進行分娩鎮痛。目前關于氫嗎啡酮用于分娩鎮痛時羅哌卡因的最低有效濃度（minimum local analgesic concentration，MLAC）研究尚少，本研究擬通過改良序貫法測定氫嗎啡酮用于潛伏期硬膜外分娩鎮痛羅哌卡因MLAC 及90%有效濃度（90% effective concentration，EC90），為臨床應用提供更多循證醫學參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2020 年1 月湖北醫藥學院附屬襄陽市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）自愿接受硬膜外分娩鎮痛的單胎初產婦，年齡20～35 歲，體重55～85 kg，孕齡37～41 周，美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅱ級，宮口擴張＜6 cm，宮縮時視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分＞5 分。研究對象或家屬簽署知情同意書。排除溝通困難、不能配合穿刺及疼痛評估；嚴重內科合并癥及病理產科；有椎管內穿刺禁忌證；對所研究藥物有耐受史或過敏史；麻醉前6 h 使用安定類藥物或其他鎮痛藥；有精神病史或認知功能障礙；近3 個月內參加過其他臨床研究。剔除標準：椎管內穿刺困難或穿刺失敗；分娩鎮痛后半小時宮口開全；分娩鎮痛過程中硬膜外導管堵塞、脫落等非藥物原因導致鎮痛失敗；給藥30 min 后VAS 評分＞3 分且經補救仍鎮痛無效；研究期間出現產科并發癥或藥物不良反應。本研究經我院醫學倫理委員會批準（2019KYLL00701）。

1.2 麻醉方法

所有納入產婦選取L2～3行硬膜外穿刺，使用鹽水阻力消失法[5-6]確認穿刺針進入硬膜外腔，生理鹽水容量＜2 ml 以減少藥物稀釋，向頭側置入硬膜外導管4 cm，回抽無血無腦脊液后妥善固定，經導管給予1%利多卡因3 ml，觀察5 min，無全脊麻、局麻藥中毒與過敏，以10 ml/min 速度給予羅哌卡因（宜昌人福藥業有限責任公司，產品批號：03B04051）與15 μg/ml 氫嗎啡酮（宜昌人福藥業有限責任公司，產品批號：93A04011）混合液10 ml。參考文獻[2,7]推薦分娩鎮痛羅哌卡因濃度，設定潛伏期硬膜外分娩鎮痛羅哌卡因初始濃度為0.07%，濃度梯度為0.01%。采用改良序貫法[6,8]，下一患者依據上一患者鎮痛效果決定增加或降低一個梯度。采用VAS 評分作為鎮痛是否有效評價標準，應用一條長10 cm 的標尺，0 端表示“不痛”，10 端表示“極痛”，由產婦根據疼痛強度標定相應位置，由研究者記錄[9]。首次給藥后5 min（T1）、15 min（T2）、30 min（T3）評定鎮痛效果。有效：給藥30 min 后VAS 評分≤3 分，下一患者降低一個濃度梯度；無效：給藥30 min 后VAS 評分＞3 分，給予0.1%羅哌卡因+0.5 μg/ml 舒芬太尼混合液6 ml 補救后VAS 評分≤3 分，則下一患者升高一個濃度梯度；剔除：給藥30 min 后VAS評分＞3 分且給予補救藥物后VAS 評分＞3 分，則本例剔除，下一患者重復本濃度。以第1 例出現鎮痛無效到有效的轉折計算，出現8 個轉折后研究結束。之后常規以0.1%羅哌卡因+0.5 μg/ml 舒芬太尼進行連續硬膜外自控鎮痛（持續劑量6 ml/h，單次劑量6 ml，鎖定時間15 min，極量20 ml/h）。本研究中產婦及行硬膜外穿刺和評估的醫生均不清楚羅哌卡因的濃度，且操作由同一有經驗麻醉醫師進行。

1.3 觀察指標

記錄產婦年齡、身高、體重、孕齡、宮口擴張情況；記錄注藥前（T0）、T1、T2、T3時無創血壓、心率、呼吸、血氧飽和度、胎心率及宮縮時VAS 評分；記錄鎮痛起效時間；給藥后30 min 乙醇測試法[3]測定麻醉平面及評估改良Bromage 運動阻滯評分[10]；記錄第一和第二產程時長、分娩方式、催產素使用情況（催產素使用增加病例定義為鎮痛后催產素使用量增加一倍以上或原來沒有使用催產素的產婦開始使用[4]）；評定并記錄胎心減速病例數及新生兒出生后1、5 min Apgar 評分；記錄惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、寒戰、呼吸抑制、低血壓、尿潴留等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行數據分析，采用概率單位回歸分析方法計算羅哌卡因MLAC 和EC90 值；正態分布計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗；非正態分布計量資料以中位數（M）和四分位間距（Q）表示，采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

羅哌卡因的濃度降至0.04%時開始出現鎮痛無效，以其作為第一個轉折，出現8 個轉折時共納入病例30 例，其中17 例鎮痛有效，13 例鎮痛無效，據此分為鎮痛有效組與鎮痛無效組。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

2.2 產婦硬膜外羅哌卡因濃度序貫圖

30 例產婦硬膜外羅哌卡因濃度序貫圖，見圖1。概率單位回歸分析方法計算氫嗎啡酮用于潛伏期硬膜外分娩鎮痛時羅哌卡因的MLAC 為0.035%，EC90為0.049%。

圖1 產婦硬膜外羅哌卡因濃度序貫圖

2.3 分娩方式、產程時長及新生兒情況

2 例（6.67%）產婦鎮痛過程中追加催產素，均轉為剖宮產。3 例（10.00%）產婦改為剖宮產，1 例（3.33%）由于宮口開全慢，胎頭下降緩慢；1 例（3.33%）產婦由于頭盆不稱，胎膜早破；1 例（3.33%）產婦由于羊水糞染，胎兒窘迫可能。2 例（6.67%）產婦行會陰側切助產，1 例（3.33%）由于羊水過少，胎兒窘迫可能；1 例（3.33%）巨大胎兒可能。第一產程時長（462.2±176.6）min，第二產程時長（82.3±45.1）min。新生兒體重（3213.0±341.1）g，新生兒身長（49.6±1.7）cm；新生兒1、5 min 時Apgar 評分9（0）、10（0）分。鎮痛過程中無胎心減速情況，1 例（3.33%）新生兒1 min Apgar 評分為7 分，5 min Apgar 評分為9 分；其他均在9 分以上。

2.4 不良反應發生情況

1 例（3.33%）產婦出現下肢麻木感，無運動阻滯。鎮痛過程中無低血壓、呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、寒戰、尿潴留等不良反應發生。

3 討論

氫嗎啡酮高選擇性作用于μ 阿片受體，較小作用于δ 受體，對κ 受體親和力低[11]，起效快，鎮痛作用強，持續時間長，對內臟急性疼痛、軀體局部疼痛以及神經性疼痛均有療效，引起皮膚瘙癢、惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應少[12-13]。氫嗎啡酮藥代動力學性質介于嗎啡和芬太尼或舒芬太尼之間，由于其高親水性疏脂性的藥理特性，更容易通過硬膜外腔進入蛛網膜下腔，容易通過血腦屏障進入腦脊液，快速到達脊髓背角神經元，在腦脊液中停留時間長[14]；氫嗎啡酮通過局部或全身吸收作用于μ 受體產生鎮痛作用；因此其鎮痛起效時間大大縮短，經硬膜外給藥后起效時間比嗎啡短，鎮痛持續時間比芬太尼或舒芬太尼長[14-16]，且副作用較少[17]。氫嗎啡酮與羅哌卡因配伍物理兼容性較好[12,18-19]，能提供快速有效的神經軸索鎮痛[3]，延長羅哌卡因的鎮痛時效[20]。羅哌卡因濃度越高，運動阻滯發生率和程度越高，導致宮縮減弱，延長第一產程時間，并潛在增加產后出血風險[21-23]。羅哌卡因濃度越低，發生不良反應的可能性較小，但在相同劑量下，藥物作用時間相對較短，因此，尋找合適的羅哌卡因濃度對臨床應用具有重要意義。硬膜外分娩鎮痛羅哌卡因較為理想的濃度范圍為0.0625%～0.1500%[2]，臨床常用濃度一般為0.070%～0.125%[7]，故本研究選擇0.07%羅哌卡因作為起始濃度。

本研究通過改良序貫法[6,8]測定羅哌卡因MLAC及EC90，是因為其簡單、有效、所需樣本量少，是可以準確反映量效關系曲線的經典方法之一。采用15 μg/ml氫嗎啡酮是基于國內關于氫嗎啡酮用于硬膜外分娩鎮痛的研究[3-4]。鎮痛有效的標準基于目前大量研究證據以及30 min 時間窗可能比較合適[3-4,6]。VAS 評分是最常用的疼痛評估方法，決定使用VAS 評分≤3 分作為鎮痛有效評定標準，是因為它被認為是“輕度疼痛”的最高水平[16,24]。羅妙妙等[25]研究顯示15 μg/ml 氫嗎啡酮用于潛伏期硬膜外分娩鎮痛羅哌卡因的MLAC為0.058%，有效緩解分娩疼痛，且可降低羅哌卡因濃度；本研究結果顯示，羅哌卡因的MLAC 為0.035%，與以上研究相似，其濃度低于推薦濃度范圍0.0625%～0.1500%[2]。本研究鎮痛有效產婦17 例，其中1 例在T1時VAS 評分≤3 分，16 例在T2時VAS 評分≤3 分；17 例產婦鎮痛起效時間為（10.06±2.77）min，與張素素等[16]研究氫嗎啡酮用于硬膜外潛伏期分娩鎮痛起效時間（10～20 min）相似。有研究顯示，硬膜外給予氫嗎啡酮后作用持續時間長，平均清除半衰期為162 min[26]。氫嗎啡酮硬膜外分娩鎮痛起效更快、消退慢，機制可能與其親水性高于舒芬太尼或芬太尼以及硬膜外腔多條途徑吸收等有關[27]。

本研究1 例（3.33%）新生兒1 min Apgar 評分為7 分，5 min Apgar 評分為9 分，可能與羊水糞染有關。鎮痛過程中無低血壓、呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、寒戰、尿潴留不良反應發生，可能與樣本量小以及潛伏期使用氫嗎啡酮量小有關，仍需進一步研究。

本研究仍存在不足之處，尚不能評估氫嗎啡酮潛伏期硬膜外分娩鎮痛是否影響產程、胎心異常、分娩方式等；尚不能說明是否降低羅哌卡因的濃度及縮短鎮痛起效時間。后期將對量效關系做進一步研究。

綜上所述，氫嗎啡酮用于潛伏期硬膜外分娩鎮痛時羅哌卡因的MLAC 為0.035%，EC90 為0.049%，鎮痛有效起效時間為（10.06±2.77）min，起效快，不良反應少。