糖尿病患者TIR的臨床應用價值研究進展

王 艷，張惠莉

(青海大學附屬醫院 內分泌科, 青海 西寧 810000)

上個世紀90年代，DCCT試驗首次證明了強化控制血糖可有效降低糖尿病并發癥的發生風險[1]。此后，大量循證醫學證據進一步驗證了此結論。如今，血糖監測已貫穿于糖尿病治療和療效評估的全過程，成為糖尿病管理的重要組成部分。而為了滿足“以患者為中心”的個體化血糖管理需求，血糖監測技術和手段也在飛速發展。其中，連續血糖監測(continuous glucose monitoring, CGM)技術因其可提供全面、連續、可靠的全天血糖信息，則成為了傳統血糖監測方法的一種有效補充[2]。伴隨近年來CGM的推廣應用以及對其監測數據的進一步研究分析，也衍生了許多評估血糖控制的新指標[3]。其中，血糖的目標范圍時間(time in range, TIR)因與糖尿病患者的生活方式和心理狀態息息相關而成為重要觀察指標之一[4]。并且，已有研究表明，TIR可預測糖尿病慢性并發癥的發生發展風險，以及妊娠糖尿病患者結局。本文將圍繞糖尿病患者TIR臨床應用價值的研究進展，對TIR的定義及范圍、控制目標以及在糖尿病患者血糖管理中的定位等幾方面進行綜述。

1 TIR的出現和定義

目前糖化血紅蛋白(HbA1c)是公認的評估血糖控制水平的金標準，也是糖尿病慢性并發癥的良好預測指標；但HbA1c僅反映了既往2～3個月的平均血糖水平，在評估血糖的及時性和變異性等方面仍有不足[5]。此外，HbA1c值可能會受到貧血、血紅蛋白病、妊娠等情況的影響，有時并不能準確反映血糖的平均值[6]。CGM的出現，為患者提供更直接的、連續的、全面的血糖數據，可以更直觀的觀察到患者的血糖變異性和每日概況，進一步提高了臨床評估血糖變異性和識別低血糖及高血糖的能力。研究者們也在進一步探索中發現了許多可以準確反映血糖控制的指標，如平均血糖、預估HbA1c、血糖變異性和TIR[7]等。其中，血糖變異性等參數是抽象的，而TIR則更加直觀，也更容易被患者理解。Runge等[4]的一項對3 461例糖尿病患者的調查研究發現，TIR為僅次于飲食以外，會對糖尿病患者日常生活產生最大影響的因素。另外，近期一項納入了4 268例糖尿病患者的研究也發現，1型糖尿病患者選擇某種治療方案的最大動因就是達到最佳TIR的控制目標，而在2型糖尿病患者中，這一因素也位居第三[8]。

TIR是指血糖水平在目標范圍內(通常為3.9～ 10.0 mmol/L)的時間，一般以百分比表示。在臨床中還需要對低于目標血糖范圍時間(time below range，TBR)，以及高于目標血糖范圍時間(time above range, TAR)進行定量，從而為臨床評估提供更全面的數據指標[7]。值得思考的是，TIR的目標血糖值(3.9～10.0 mmol/L)，是比非糖尿病的人群更廣泛的血糖范圍。通常我們認為不伴糖尿病的人群血糖值在3.9～7.8 mmol/L之間[9]。最近國外的一項收集了84萬余例非糖尿病人群的研究中，其隨機血糖5%和95%的中位數分別為4.6 mmol/L、6.8 mmol/L[10]。而TIR的目標上限一般設定為10.0 mmol/L，這與糖尿病患者餐后血糖峰值的推薦目標上限是一致的。TIR的目標下限(3.9 mmol/L)反映了低血糖定義的上限，也就是通常胰高血糖素等激素開始釋放的點[10]。因此，雖然TIR目標閾值較正常血糖閾值的上下限更為擴大，但這樣卻更有臨床應用價值。而關于TAR和TBR的測定，高血糖癥被細分為1級(血糖10.1～13.9 mmol/L)和2級(血糖>13.9 mmol/L)，同樣的，低血糖被細分為1級(血糖3.0～3.8 mmol/L)和2級(血糖<3.0 mmol/L)[7, 9]。將低血糖和高血糖癥劃分為不同的水平是最近國際共識的一致建議，因為血糖<3.0 mmol/L可能會出現意識喪失、嚴重低血糖風險和死亡風險增加的不良后果[9, 11]，血糖>13.9 mmol/L則會增加糖尿病酮癥酸中毒的風險，增加慢性并發癥的可能性[9]。另外在妊娠糖尿病患者中，TIR目標的血糖閾值上限通常設定為7.8 mmol/L，這點取自妊娠糖尿病患者餐后1小時的血糖目標值[12]，而下限則基于近期的臨床試驗的安全水平，定為3.5 mmol/L[7, 13-14]。

然而，雖然TIR定義為血糖水平在目標范圍內的時間，但糖尿病患者在目標范圍以上和以下的時間顯然是不會相對稱的[15]。因為糖尿病患者在出現一些急性并發癥前，血糖高于目標上限的可能性更大，高血糖出現的次數也就更多。因此，TIR在很大程度上可能是由高血糖的程度和時間決定的。在許多臨床實驗中也發現，TIR與HbA1c呈負相關。Vigersky等[16]在整合了多篇關于HbA1c和TIR的數據后發現，這兩個參數之間存在高度負相關性，TIR每發生10%的絕對變化，HbA1c變化為0.8%。同樣地，近期一項回顧性研究選取了530例1型糖尿病患者或經胰島素治療的2型糖尿病患者，對其進行至少2周的CGM監測后發現，受試者的HbA1c水平與TIR之間呈現明顯的負相關(TIR每變化10%，HbA1c變化0.7%)[17]。

同時，考慮到TIR對低血糖相對不敏感，所以在討論TIR時，將代表低血糖的時間和程度的指標TBR一起納入討論就顯得格外重要。近年，將高血糖和低血糖的指標結合起來作為血糖控制指標的好處也得到了越來越多的關注[18]。在2015年的會議上，首次強調了將TIR與低血糖時間指標相結合的實用性[19]。而如今的CGM系統便可以將TIR和TAR、TBR以柱狀圖的形式表現出來[20]，這有助于患者對自己的血糖情況有可視化的理解，也更方便醫護人員對患者進行更個體化的指導。

2 TIR與糖尿病慢性并發癥的相關性

研究證明，TIR可以預測糖尿病慢性并發癥的風險。Lu等[21]就在對3 262例2型糖尿病患者收集的連續3天的CGM數據進行回顧性分析后發現，在對年齡、性別、BMI、糖尿病病程、血壓、血脂和HbA1c等進行校正后，TIR與糖尿病視網膜病變(DR)的所有階段均呈負相關，最高四分位數TIR與較最低四分位數患者相比，發生DR的風險降低了47%，輕度非增殖性DR風險降低44%，中度非增殖性DR風險降低62%，威脅視力的DR風險降低47%。雖然TIR與DR的相關性在進一步校正血糖波動參數后有所下降，但TIR與所有階段DR的相關性仍具有統計學意義。另外，近年有研究分析了參與DCCT患者的TIR與降低并發癥風險相關的數據，在研究過程中，受試者每3個月進行1天的7點血糖檢測，盡管沒有借助CGM設備，研究人員也根據7點血糖計算出TIR，并發現TIR每降低10%，受試者視網膜病變的危險率就增加64%，出現尿微量白蛋白的危險率增加40%[22]。而Mayeda等[23]則對糖尿病腎病患者的TIR與其并發糖尿病周圍神經病變(DPN)的相關性進行了研究，發現在TIR>70%的患者中DPN患病率為43%，在TIR<70%的患者中DPN患病率為74%，對年齡、性別和種族等因素進行校正后，DPN患病率與TIR仍呈負相關。雖然以上研究顯示了TIR與糖尿病微血管病變、周圍神經病變的相關性，但目前的循證醫學證據仍不夠充分，仍需要更多的臨床研究來進一步證明。

3 TIR在糖尿病患者中的控制目標

在2019年發布的關于TIR的國際共識中，為TIR、TBR和TAR等指標制定了指導方針，簡而言之，目前還沒有足夠的證據證明針對1型和2型糖尿病患者分別設置單獨的目標是合理的，但對于大多數糖尿病患者而言，建議使用TIR >70%，血糖<3.9 mmol/L的TBR應控制在4%，血糖<3.0 mmol/L的TBR應控制在1%作為目標[7]。

另外，共識也提到了糖尿病患者的血糖控制目標應該是個體化的，并指出TIR每增加5%都與患者臨床獲益增多相關[7]。而對于老年人或較高低血糖風險人群，建議采用更寬松、更強調降低TBR的目標[7]。對于1型糖尿病孕婦，建議采用單獨的、具有較低的TIR閾值的目標，但目前還沒有足夠證據提供關于2型糖尿病妊娠期或妊娠糖尿病患者應達到的目標[7]。如今，臨床對CGM的使用和對TIR指標的研究都逐步增加，雖然TIR共識的目的是制定目標，為臨床血糖管理和研究中解讀CGM數據提供指導，即使這些建議是及時和必要的，但也應根據不斷變化的證據來采納這些建議。

4 TIR在血糖管理中的定位

TIR在一定程度上反映了平均血糖的變化水平[24]，與HbA1c等傳統的血糖控制指標類似，醫護人員及患者也需要對TIR進行相應的定位。其實，在糖尿病患者的血糖控制及管理中，TIR并不能取代HbA1c，但卻可以對糖尿病患者血糖控制情況的進行更全面的補充，以此讓醫護人員和患者對血糖的波動情況有一個更全方位的了解。眾所周知，HbA1c反映的是患者近3個月的平均血糖，而更短時間內的血糖變化水平就可以用TIR來表示，同時還可以對短期內的劇烈血糖波動情況進行反饋[9]。此外，TIR已被證實可以影響糖尿病患者日常生活的質量[4]，所以TIR的結果可能與患者真正的血糖水平有更強的相關性，甚至影響最后的血糖結果[9]。而且，對TIR的討論也為研究者提供了一個新思路，去探索在不同程度和時間低血糖情況下患者的平均血糖水平(即TBR)。同時，也有越來越多的證據表明，TIR的增加與妊娠糖尿病患者血糖控制及出現新生兒低血糖、巨大兒、難產兒等結局的改善有關[25]。當糖尿病患者出現慢性腎臟病或血紅蛋白病等情況時，HbA1c的水平可能并不能代表真正的平均血糖，此時TIR可能是有用的，不過，目前還缺乏這些人群的具體研究數據，當然也存在像氨基果糖或糖化白蛋白等不需要使用CGM的測定指標，來彌補HbA1c和平均葡萄糖之間的不對等關系[26-28]。當然，在這種情況下，其他CGM指標在個性化控糖方面可能與TIR一樣有效。

5 TIR作為主要血糖控制指標的可能問題及發展方向

目前，臨床廣泛應用TIR作為血糖控制指標仍存在一些障礙：①由于CGM的設備成本過高，多數糖尿病患者并不使用CGM技術進行血糖監測；②CGM設備佩戴時間過長、佩戴過程繁瑣、皮膚的不良反應等因素也限制了TIR的應用[29-30]；③CGM技術在新發成人糖尿病患者中的使用率較低，如何提高CGM技術的可接受度，也是一個重要挑戰[31]；④在多數文獻報道中，由于研究人員只分析了患者每日7點血糖或回顧3日內的CGM數據，所以目前還沒有足夠的證據將TIR降低與糖尿病慢性并發癥風險增高聯系起來[21-22]；⑤一般，大部分使用CGM的人會持續佩戴設備，而研究顯示，使用CGM所獲得的效益會隨著其設備佩戴頻率的增加而增加[32]。不過盡管現在推薦以14天為周期計算CGM值，但其用于預測并發癥風險的最佳時間周期目前仍不清楚[7]。相反的，還有許多人間歇佩戴CGM裝置，而關于TIR在間歇佩戴和連續佩戴時的臨床應用是否存在差異也尚不明確；⑥絕大多數CGM系統測量的是組織間液的葡萄糖濃度，其并不能代表真實的血漿葡萄糖濃度，這一監測特點是否也會影響TIR的可靠性，仍需更多的臨床研究來明確；⑦目前無論使用哪種CGM裝置，如何使用，建議的TIR閾值和目標都是相同的，未來關于應用不同CGM裝置及不同的使用方法，是否對應不同的TIR范圍，需要進一步研究驗證；⑧在將來的臨床工作中，如何更好地了解TIR在2型糖尿病管理中的定位，并確定可實現的TIR和TBR在妊娠期及妊娠期糖尿病中的目標，也是需要進一步探討的地方；⑨除TIR外，還有綜合葡萄糖五角(CGP)[33]、血紅蛋白糖化指數[34]、血糖變異性百分比(GVP)[35]，其他血糖波動性指標[19]，或更復雜的綜合風險指數[36]等新興血糖控制指標，但這些方法的綜合優勢是否已經超過其臨床使用的限制性，仍有待進一步的研究證實。同樣，無論是TIR還是這些其他替代指標都沒有顯示出它們在預測并發癥風險方面比單獨使用HbA1c更有效。

未來隨著CGM技術的不斷發展，希望會有創傷更小、更便宜、體積更小甚至可植入體內且不影響外觀的設備出現，讓更多的患者愿意也有能力使用CGM設備。而隨著CGM設備的更廣泛應用，可以有更多的循證醫學證據來驗證TIR在糖尿病患者血糖控制方面的優勢，為TIR成為主要血糖控制指標之一提供依據。另外，就像Cryer[18]曾提出將HbA1c目標與醫源性低血糖風險聯系起來，同樣的，臨床醫師也應該為糖尿病患者制定更個性化的TIR閾值和目標，從而降低醫源性低血糖在TIR應用中的發生率，使TIR成為實用性與全面性兼備的主要控糖指標。

6 小結

綜上所述，如今“以患者為中心”的血糖管理要求已深入人心，而CGM技術恰好給糖尿病患者提供了絕佳的個體化血糖管理機會，TIR作為評價血糖控制水平的新指標，為進一步優化、完善當前以HbA1c為主導的血糖評價體系也提供了新的思路，相信未來CGM技術的繼續發展、推廣應用，可以將TIR與HbA1c等血糖控制指標更緊密的結合起來，讓糖尿病患者更好地實現個體化治療目標。