中國肺癌診治發(fā)展到了哪一步？

吳苡婷

在中國，肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。每3至4個因為癌癥死亡的病人中就有一個是肺癌患者。更加令人色變的是晚期肺癌患者占總體肺癌人群的70%以上。在過去，一旦病人查出身患肺癌，那就意味著進(jìn)入了人生的倒計時。在20世紀(jì)，臨床醫(yī)生對于肺癌的區(qū)分并不細(xì)致，肺癌治療方法也十分單一，以手術(shù)、放療和化療為主，晚期患者一般存活時間不會超過1年。

螺旋CT篩查、靶向治療、免疫治療，再加上傳統(tǒng)的放療和化療模式……當(dāng)下，中國肺癌整體診療模式已經(jīng)發(fā)生巨變，肺癌的早期診斷率大幅提高；晚期肺癌病人從進(jìn)入醫(yī)院檢查，到給出治療方案只需要4天時間，而晚期肺癌病人的中位生存時間也延長到了3年以上。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院目前是世界上最大的肺癌診療中心之一，也是肺癌診療“中國速度”的創(chuàng)造者，2020年在這里進(jìn)行診治的肺癌病人超過萬人。

今天，我們一起探秘中國肺癌診治的巨大突破是如何創(chuàng)造的。

肺癌發(fā)生與吸煙有密切關(guān)聯(lián)

如同肝癌的發(fā)病率與乙肝病毒有很大關(guān)聯(lián)，肺癌也有致命的致病元兇，那就是煙草。煙草中有超過3 000種化學(xué)物質(zhì)，其中多鏈芳香烴類化合物（如苯并芘）和亞硝胺均有很強(qiáng)的致癌活性。多鏈芳香烴類化合物和亞硝胺可通過多種機(jī)制導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞DNA損傷，使得癌基因（如Ras基因）激活和抑癌基因（如p53、FHIT基因等）失活，進(jìn)而引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，最終癌變。

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所所長、上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任、上海市肺科醫(yī)院肺癌免疫研究室主任周彩存教授介紹說，肺癌的發(fā)病情況也隨著煙草的制備情況發(fā)生了改變。30多年前，普通香煙是沒有過濾嘴的，尼古丁等大顆粒化學(xué)物質(zhì)很容易進(jìn)入肺部，所以肺鱗癌發(fā)病率很高；而之后香煙都裝上了過濾嘴，將大顆粒化合物都過濾掉了，大量的小顆粒化合物進(jìn)入了吸煙者的肺部深處，導(dǎo)致肺腺癌患者增多。

靶向治療是近年來十分有效的肺癌治療方法，但只有40%的病人適用。“十分遺憾的是，絕大多數(shù)吸煙病人都無法采用靶向方法來治療。”周彩存教授介紹說。

周彩存表示，假如所有中國人都不抽煙，肺癌發(fā)生率會大大下降。另外，減少環(huán)境污染（汽車尾氣、甲醛污染等）也可以降低人群肺癌發(fā)生率。他特別強(qiáng)調(diào)有肺癌家族史的普通人要絕對禁煙，并且在50歲之后盡量每年做一次低劑量螺旋CT篩查。

建立適合中國人的肺癌早期診斷策略

傳統(tǒng)的胸部X光胸片技術(shù)能清晰地記錄肺部的大體病變，如肺部炎癥、腫塊、結(jié)核等，但是無法窺見早期腫瘤的身影。隨著低劑量螺旋CT的全面普及，肺部毫米級的小結(jié)節(jié)可以被提前發(fā)現(xiàn)，這也挽救了一大批潛在的肺癌病人。但是并不是所有的肺部小結(jié)節(jié)都會發(fā)展成為肺癌。在中國，有1/4的普通人都有肺部小結(jié)節(jié)，總?cè)藬?shù)大約為3.5億，但是只有不到5%會發(fā)展成為肺癌，人數(shù)少于1 750萬。

早期診斷是肺癌根治最有效的方法。不可能讓3.5億的普通人都去進(jìn)行肺部小結(jié)節(jié)切除手術(shù)。怎么才能判斷哪些肺部小結(jié)節(jié)是肺癌的前兆呢？周彩存教授的科研團(tuán)隊建立了適合中國人群的肺癌早期診斷策略。

他介紹說，4毫米以上的肺部小結(jié)節(jié)就要引起重視，一般是將患者的低劑量螺旋CT影像學(xué)片子進(jìn)行三維重建，對小結(jié)節(jié)的空間形態(tài)、結(jié)構(gòu)、大小和周圍密度，對血管的影響情況進(jìn)行綜合判斷，然后再結(jié)合肺癌血清自身抗體譜（分子標(biāo)志物）進(jìn)行綜合診斷，這樣可以篩查出95%的早期肺癌病人。

值得一提的是，同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院是國內(nèi)最早一批將分子標(biāo)志物用于早診的研究單位之一。早期診斷策略目前已經(jīng)在多家全國三甲醫(yī)院完成臨床驗證，并應(yīng)用于臨床。

早期肺癌病人的治療方法十分簡單，只要進(jìn)行一個簡單的微創(chuàng)手術(shù)，住院3天，就可以完成根治性治療。

肺癌由非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌兩種主要的組織學(xué)亞型組成。非小細(xì)胞肺癌包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、肺肉瘤樣癌等種類，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生和基因突變有密切關(guān)聯(lián)，常見的基因突變包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、HER2、NTRK等（其中，不吸煙的肺腺癌患者EGFR、HER2、ALK、RET和ROS1基因改變發(fā)生率顯著增高，靶向藥物治療的機(jī)會也相應(yīng)增高，而吸煙患者易得的肺鱗癌可以使用的靶向藥物較少）。對于驅(qū)動基因陽性的患者，該科研團(tuán)隊建立了驅(qū)動基因陽性晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)化治療策略，開展了全球首個由研究者發(fā)起的EGFR-TKI一線治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究，確立了分子靶向治療的一線治療地位。他們還通過轉(zhuǎn)化研究解析靶向藥物耐藥機(jī)制，建立了全程管理路徑，并提出了腫瘤雙驅(qū)動基因克隆進(jìn)化新理論。

周彩存教授介紹說，對于有驅(qū)動基因改變的肺腺癌，目前有多個靶向藥物可以使用，還有一批靶向藥物正在臨床試驗中。傳統(tǒng)的化學(xué)治療模式有很大的胃腸道反應(yīng)，會出現(xiàn)惡心嘔吐的情況，病人還會掉頭發(fā)。而靶向藥物可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，副作用小，療效更好。某些類型的肺癌患者甚至可以實(shí)現(xiàn)長期存活。比如ALK融合基因改變的肺腺癌患者，各種針對性的靶向藥副作用不大，一不注意還能把腫瘤“吃沒了”。因此ALK融合基因被稱為“鉆石突變”，該類型晚期肺癌病人5年生存率高達(dá)62.5%，還有不少患癌10年的患者依然保持著良好的狀態(tài)。

如果晚期肺癌病人沒有出現(xiàn)基因突變的情況該如何處理呢？周彩存教授團(tuán)隊的秘密武器是“免疫治療+化療”，同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院在國內(nèi)首先確立驅(qū)動基因陰性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌晚期精準(zhǔn)化治療策略。

所謂免疫治療，即人為地增強(qiáng)或抑制機(jī)體的免疫功能以達(dá)到治療疾病目的的治療方法。周彩存教授說，事實(shí)上，我們?nèi)梭w中原本就有可以殺滅腫瘤細(xì)胞的“戰(zhàn)士”，比較典型的是T淋巴細(xì)胞，它是來源于骨髓中的多能干細(xì)胞。但是在殺滅腫瘤的過程中，這位“戰(zhàn)士”會被“綁定”無法動彈。

周彩存教授解釋道，腫瘤細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)和人體正常細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)不同，這就是我們身體能夠識別的抗原，可以誘導(dǎo)人體產(chǎn)生大量的T淋巴細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，但是T淋巴細(xì)胞在殺滅腫瘤細(xì)胞的過程中，會分泌出一種叫作γ干擾素的物質(zhì)，這種物質(zhì)與腫瘤細(xì)胞接觸后會表達(dá)出PD-L1蛋白（腫瘤細(xì)胞分泌的新蛋白），這種新蛋白十分狡猾，它天然能與T淋巴細(xì)胞表面的PD-1蛋白結(jié)合起來，就像“繩子”一樣，讓T淋巴細(xì)胞動彈不得，喪失殺傷能力。在此過程中，腫瘤細(xì)胞就完成了免疫逃逸，可以不受控制地長大和播散。

所以今天的腫瘤免疫治療從某種意義上說，就是幫助T淋巴細(xì)胞掙脫這個“繩子”，我們要阻止PD-L1和PD-1結(jié)合，于是就采用注射PD-L1或PD-1抑制劑的模式，阻斷其倆倆結(jié)合，就解放了T淋巴細(xì)胞，可以讓它繼續(xù)沖鋒陷陣，英勇“剿滅”腫瘤細(xì)胞。

與死神“搶時間”

與死神“搶時間”是腫瘤科醫(yī)生的職業(yè)理想，腫瘤診治延誤導(dǎo)致錯過最佳治療時間將是病人一生的遺憾。根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肺癌首診時21%已為IIIb期，48%為IV期，而IV期患者5年生存率顯著降低。

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所、上海市肺科醫(yī)院周彩存教授

在同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院，這里有著世界上最快的診斷速度！疑似晚期肺癌患者就診當(dāng)天，住院醫(yī)生就會對患者進(jìn)行病史、血常規(guī)、凝血試驗、心電圖、腫瘤標(biāo)志物、胸部CT、腦、骨、腹部等檢查，在當(dāng)天上午可以給出初步診斷。下午，住院醫(yī)生會將結(jié)果報告給主治醫(yī)師。

在就診第二天，主治醫(yī)生或在其指導(dǎo)下的住院醫(yī)生會進(jìn)行穿刺活檢術(shù)或氣管鏡檢測獲得病灶組織，一半樣本將被送往病理科做進(jìn)一步診斷，另一部分待病理結(jié)果出來后，第一時間完成分子學(xué)檢測。同時會收集血液細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA等用于后續(xù)檢測。

住院第三天，肺科醫(yī)生、病理學(xué)家、胸外科醫(yī)生、放射治療醫(yī)師、護(hù)士等組成的多學(xué)科討論開始了，他們共同決定患者的最佳治療方案。若判斷患者可通過外科或放射治療獲益，將在線上轉(zhuǎn)診到外科或安排放療。如果患者無法手術(shù)或晚期有其他器官轉(zhuǎn)移，住院醫(yī)生會與患者家屬商量分子檢測的必要性，取得患者家屬同意后，樣品將在上午11點(diǎn)之前送到相應(yīng)實(shí)驗室。檢測結(jié)果在當(dāng)天下午就能被反饋。在這之后，肺科醫(yī)生和病理學(xué)家將進(jìn)行另一次小規(guī)模多學(xué)科的討論，根據(jù)病理結(jié)果、驅(qū)動基因和PD-L1蛋白檢測等結(jié)果，給患者提供最有效的治療意見。

周彩存表示，取材快、技術(shù)先進(jìn)、出結(jié)果快、團(tuán)隊合作流暢是達(dá)到這一速度的幾大關(guān)鍵因素。

從臨床上看，目前晚期肺癌病人中有大約40%的病人可以進(jìn)行靶向治療，大約有60%的病人可以采用免疫治療+化療的治療方法，只有少部分病人只能采用放療和化療的方式。

隨著肺癌精準(zhǔn)治療的不斷探索，晚期肺癌病人服用靶向藥物后中位生存時間可以超過3年；晚期肺癌病人在接受免疫治療后5年生存率可以達(dá)到31.9%；沒有遠(yuǎn)程擴(kuò)散的局部晚期肺癌病人，同步放化療加免疫治療，中位生存期可以達(dá)到47.9個月。這些數(shù)據(jù)在醫(yī)學(xué)上是十分可喜的進(jìn)步。

讓周彩存教授困惑的是，目前年輕肺癌患者發(fā)病率呈增長趨勢，父母抽煙、工作勞累、心態(tài)不佳、空氣污染都可能是潛在原因，這也是未來需要研究的方向。

雖然非小細(xì)胞肺癌的治療取得了突破性的進(jìn)展，但是在肺癌領(lǐng)域還有一塊沒有攻克的“處女地”，那就是小細(xì)胞肺癌的治療。

小細(xì)胞肺癌屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這種癌癥相當(dāng)兇險，如果不加以治療，患者生存時間不會超過半年。過去經(jīng)過放療化療后，病人的生存時間可以達(dá)到10個月。今天在各種先進(jìn)技術(shù)支撐下，目前晚期小細(xì)胞肺癌的總生存時間可以達(dá)到12個月。對于患者的生存要求來說，這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。周彩存教授說，這塊處女地也是眾多肺癌治療領(lǐng)域的科研工作者孜孜以求期待突破的科研方向。