冠狀病毒通用疫苗研發競賽已經開始

編譯 米斛

2021年10月21日，美國疾控中心（CDC）向大部分美國人頒布了注射新型冠狀病毒疫苗加強針的許可。在這之前，已經有大約1 000萬美國人通過各種方式提前注射了加強針，其中很多人僅僅是為了提升自身在疫情中的安全感。兩天之后，英國政府發布了一條不那么“安全”的消息：新冠病毒的新變種德爾塔+型已經出現，并且已經占該國病例的6%。相比高傳播力的德爾塔型，德爾塔＋型的傳播力更勝一籌。

這些接二連三的事件就是當前過山車般疫情形勢的代表，疫情無窮無盡的反復讓人疲憊。一個科學家聯盟提出了問題：我們做什么才能讓疫情停止？

各個研究團隊在過去幾個月刊登了或準備刊登大量的文獻，他們提出了通用冠狀病毒疫苗的設想。這種疫苗能夠幫助人類抵御全部冠狀病毒的侵襲，包括當前流行的新冠病毒以及可能出現的各種能夠導致大流行的新冠變異病毒。

要實現這一目標是十分困難且復雜的，當前尚沒有一個研究組接近達成這一目標。通用疫苗可以針對像流感病毒一樣反復發生基因變異的病毒，但近幾年的相關研究并不成功。不過研究者認為，相比流感通用疫苗，冠狀病毒通用疫苗的研發更容易一些。一方面是因為冠狀病毒的基因與流感病毒相比更為簡單，另一方面是因為新冠病毒大流行對人類社會造成了巨大的壓力。

近20年中，新冠病毒是第三個成為人類疾病主要致病因素的冠狀病毒，前兩個分別是2003年流行的SARS病毒和2012年開始流行的MERS病毒。在之前的20世紀、19世紀甚至整個中世紀，冠狀病毒的流行此起彼伏。而上千種尚未被識別的冠狀病毒可能正潛伏在蝙蝠及其他野生動物或圈養動物身上。這些病毒隨時準備進行跨物種傳播，一有機會便會導致病毒在人類社會中的大流行。

西北大學病毒免疫學家和助理教授、撰寫數篇通用疫苗方法綜述的巴勃羅·佩納洛扎-麥克馬斯特（Pablo Penaloza-MacMaster）說：“新冠疫情不是第一次，也不會是最后一次冠狀病毒大流行。畢竟在過去20年間，我們已經遇到了三種可能導致疾病大流行的冠狀病毒。我們希望能在下一次大流行之前做好準備，并且現在就開始行動。”

不止這些研究團隊在這一領域工作并感到緊迫。防疫創新聯盟是一個公私合營的非營利機構，致力于將政府和慈善組織的資金注入有價值的項目。今年3月，他們宣布投入2億美元用于支持通用冠狀病毒疫苗的研究。

研發通用疫苗是一項極具挑戰性的工作。為了讓疫苗能夠保護人類免遭多種類型、毒株或變異的病毒侵襲，研究者需要找到這些病毒共有且人類免疫系統能夠識別的位點，并把該位點整合入疫苗中。舉例來說，血凝素是一個榔頭形狀位于流感病毒表面的蛋白。血凝素可與肺細胞上的受體相結合導致病毒感染。不同流感病毒的血凝素之間有著微小的差異，研究者正是利用這一蛋白的差異對流感病毒進行分類。因為血凝素的變異集中在頭部，通用流感疫苗的設計思路是誘導免疫系統對更少發生變異的“榔頭柄”產生特異性免疫。

盡管研究者在過去幾十年間始終未能找出一個可用于流感通用疫苗的病毒蛋白位點，但這項研究的熱度一直很高。2018年，第一個流感通用疫苗進入III期臨床試驗，但在兩年后宣告失敗。當前還有其他幾種流感通用疫苗處在臨床試驗階段。

雖然冠狀病毒的變異較流感病毒少，但這些變異還是給科研人員帶來了很大的麻煩。最早出現的SARS病毒與新冠病毒的基因組相似度大約是80%，而MERS病毒與新冠病毒的相似度只有50%。

這是因為冠狀病毒家族由阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔4個組（屬）組成，一個組內還分為各個亞組。阿爾法和貝塔組冠狀病毒是人類易感的，伽馬和德爾塔組大多在動物間傳播。阿爾法組的患者最常表現為普通感冒，但在歷史上曾經導致病毒大流行。貝塔組的患者常有嚴重的癥狀。貝塔組病毒內部有完整的附屬分類，包括：導致SARS 1和SARS 2的沙貝病毒、導致MERS的梅貝科病毒、導致普通感冒的恩貝科病毒。未來，貝塔組冠狀病毒還可能產生新的變異。

北卡羅來那大學病毒免疫學家兼博士后研究員大衛·馬丁內斯（David Martinez）說：“2003年的SARS病毒以及當前流行的新冠病毒及其全部的變異種均屬于沙貝病毒亞組。我認為研發一種針對這些病毒的通用疫苗是較容易的。但MERS病毒可用于疫苗的位點與SARS病毒和新冠病毒上的位點有較大差異。如果我們要研發一種同時針對MERS病毒、SARS病毒和新冠病毒的疫苗，難度將增大很多。”

新冠疫苗新進展

馬丁內斯是一篇刊登在《科學》雜志上的論文的第一作者。這篇論文由北卡羅來納大學、杜克大學和賓夕法尼亞大學共同參與。他們利用冠狀病毒刺突糖蛋白制作了一個嵌合體mRNA。在小鼠實驗中，他們利用該mRNA成功實現了對多種冠狀病毒的免疫。

冠狀病毒刺突糖蛋白的功能是與細胞受體結合，誘導病毒融合進細胞內從而開始復制。其他研究組也在通過拼接刺突糖蛋白亞單位的方式來刺激機體產生免疫反應。今年5月，杜克大學一些從事艾滋病疫苗研究的科學家將研究中制作的一個納米顆粒移植到了冠狀病毒刺突蛋白的受體結合域上。改造后的顆粒能夠使獼猴同時產生針對新冠病毒及其變異、SARS病毒和蝙蝠冠狀病毒的免疫力。這一研究成果刊登在《自然》雜志上。

今年9月，沃爾特·里德陸軍研究所科學家領導的多機構研究團隊報道了相似的成果，同樣利用納米顆粒改造的蛋白在獼猴身上實現了多種病毒的免疫。他們預計將開展I期臨床試驗。盡管I期臨床試驗只進行針對疫苗安全性的小規模測試，疫苗有效性并不會在這一試驗中進行驗證，但這也是冠狀病毒通用疫苗的第一次人體試驗。

與流感通用疫苗的研究過程類似，冠狀病毒的有些位點免疫源性強，但在冠狀病毒的各個變異毒株之間相似程度低。而另一些位點免疫源性相對較弱，但在各個變異毒株之間相似程度較高。研究者必須在兩種位點中做出選擇。

巴頓·海恩斯（Barton Haynes）是杜克大學人類疫苗研究所的醫生、教授和所長，他與該研究所的研究主任凱文·桑德斯（Kevin Saunders）共同撰寫了那篇《自然》論文。他說：“沙貝病毒通用疫苗的研究較為簡單，因為他們的受體結合域上有一個位點，該位點的結構和氨基酸序列十分保守。但是在MERS病毒和其他冠狀病毒上，這一位點則沒有那么保守。”

海恩斯認為，下一步研究的重點在于制作多種候選疫苗，每種疫苗針對一組或多個亞組的病毒。隨后研究者需要將這些疫苗合并成一個適用于全部冠狀病毒的多價疫苗。在今年9月發表的一篇文獻中，佩納洛扎-麥克馬斯特的研究組提供了另一個選擇。他們使用刺突蛋白和核衣殼蛋白上的位點制造了另一種疫苗。他們也在試圖利用其他位點制造的疫苗的有效性，例如在不同冠狀病毒之間較為相似的融合肽。

盡管通用疫苗有著良好的前景，但其研究還停留在概念階段，尚有很多工作需要完成。有幾個疫苗已經開始在豬或除人類之外的靈長類動物身上開始實驗，但大部分項目停留在小鼠實驗階段。賈斯汀·里克納（Justin Richner）是芝加哥伊利諾伊大學的病毒免疫學家和助理教授，同時也是佩納洛扎-麥克馬斯特所發表的論文的共同作者。他說：“小鼠是實驗室中用于初始研究的極好的實驗動物。小鼠實驗的成本相對較低，而且確實能夠推動實驗進展，但這些通用疫苗的研究則需要在能夠模擬人類疾病、能夠被冠狀病毒感染的實驗動物身上完成。”

為了推進新疫苗的研發，研究者將會面對一些當前尚有爭議的問題，例如新疫苗是否能夠完全阻斷傳播和感染，還是說只能防止危重病情及死亡事件的出現。他們也需要預測可能造成下一次冠狀病毒大流行的冠狀病毒屬于哪個組，并判斷研制的疫苗是否能夠覆蓋該種病毒。最重要的是，這些項目十分依賴政策制定者和贊助商的支持，但基礎科學研究并不會在幾年內有所產出。

里克納說：“我們知道全球有無數寄居于動物宿主的病毒，其中部分病毒可能在人類社會中廣泛傳播，我們更有興趣針對這些造成或可能造成大流行的病毒去開發醫療對策。‘9·11’ 事件之后，相關領域得到了極大的推動，包括針對流行病和生物恐怖主義的醫療對策，但很多項目的資金并未增加。”

當前的問題在于政府管理人員和公眾已對新冠大流行反復的局勢感到疲憊。他們可能已經不愿面對下一次大流行確實可能發生的事實，他們甚至不愿想象這件事。

資料來源 Wired