凍干制劑凍干過程的控制與分析

丁輝

哈藥集團技術中心 黑龍江 哈爾濱 150025

凍干制劑是通過真空冷凍干燥技術賦予藥品注射劑的一種劑型，凍干制劑凍干過程是將液態藥品溶液先降溫冷凍至固態，再通過真空干燥將凍結的水分升華，最后形成疏松多孔、體積不變的凍干粉針制品。凍干制劑具有計量準確、微粒污染風險低、穩定性較高，便于運輸保存等特點，凍干制劑在藥品的生產過程中應用越來越廣泛。然而，按照《中國藥典》對凍干粉針制劑的質量要求，在保持藥品質量活性不變的前提下，凍干制劑產品應具有外觀色澤均勻、形態飽滿、結構牢固、污染率低、溶解迅速和水分含量適宜等特點，因此，為確保獲得高質量的凍干制劑產品，必須對凍干制劑凍干過程各關鍵環節進行全面的分析與有效的控制。

1 凍干制劑凍干過程

凍干過程可分為預凍、升華干燥、解吸干燥三個階段，嚴格把控凍干過程各個階段是保證凍干制劑產品質量的有效措施。

（1）預凍階段。預凍階段通常是在常壓下將液態制品溶液低溫凍結成固態冰核的過程，預凍的溫度和速率是預凍階段的關鍵參數。隨著液態制品溶液溫度的降低，水開始結冰，藥液的濃度也隨著升高，溫度降到冰點之后液態制品溶液開始形成結晶，當溫度降到某一時點時，自由水與藥液全部以冰晶體形式凍結成冰核，此時溫度就是共晶點，可見，只有預凍溫度低于共晶點，才能保證藥品的全部凍結。過冷的速度越快，溫度越低，冰晶體的增長越慢，形成晶體的數量越多，晶核的質量越好，故凍溫度通常比共晶點要低10～20℃，預凍速率的提高需要提前降低至箱內溫度預冷，再將產品置于凍干箱板層急速冷凍。

（2）升華干燥階段。升華干燥是通過加熱將冰核中以自由水形式存在的冰進行升華，在升華的過程中，熱量通過凍干箱的板層和西林瓶傳送至冰核，冰核中冰晶體升華成水蒸氣，再通過冰核空間孔隙上升到制品上層表面，水蒸氣通過冷凝系統被周圍氣流帶走，從而使得制品本身留在凍結的冰架中，達到制品骨架形成的目的。溫度是一次干燥成敗的重要影響因素，隨著溫度的升高，藥品冰架中的結晶逐漸消失，冰架中的空穴位置開始增多，骨架形成了多孔蜂窩海綿結構，如果溫度繼續升高并超過塌陷溫度，過高的溫度會降低冰核中結晶的剛度而發生塌陷，塌陷又會封閉蒸汽擴散的通道而降低升華的速率，故在凍干曲線設定中，升華溫度不能超過塌陷溫度和共晶點溫度，以防出現干縮或崩解。

（3）解吸干燥階段。解吸干燥是藥品中結合水或未被凍結的自由水進一步被去除的過程，因為藥品中的水分不能在升華干燥期間被分離出來，為微生物的增長或化學反應提供條件，故未經解吸干燥的藥品在室溫中的穩定性較差。為了降低自由水的含量，解析干燥過程需要迅速提高產品溫度，這是因為經過升華干燥的藥品內已不存在凍結冰晶，溫度的迅速升高不僅利于去除藥品中的殘余水分。值得注意的是，對于一些熱穩定性較差的制品，長時間暴露于高溫易于分解變性，故可以采用短時間高溫干燥或長時間低溫干燥的方式完成二次干燥。

2 凍干過程的常見問題分析

真空冷凍干燥過程是一個涉及多種學科知識和多門實踐技術的復雜干燥過程，影響凍干過程的因素很多，故在凍干過程中經常出現一些問題。

（1）西林瓶底破裂或噴瓶。西林瓶破裂、噴瓶是預凍階段最常見的異常現象，預凍階段的預凍溫度最為關鍵，如果共晶點溫度把握不準確，瓶內物質不能冷凍完全，進入真空狀態的瓶內氣壓降低，升華干燥過程中溫度的迅速升高，瓶內的物質受熱不充分，物質上層氣體升華，而物質下層液態蒸發，水蒸氣的大量聚集形成噴發，同時由于物質下層接觸的隔板層沒有蒸發特性，瓶底在預凍和升華干燥階段的切換過程中承受不住巨大的溫差，故瓶底破裂或脫底[1]。

（2）制劑產品外觀不符合。產品外觀不符合標準是生產研發中最為常見的問題，外觀不符合的表現通常為外觀不光滑、萎縮、鼓泡、瓶壁粘連等，常見的原因有以下幾點：首先，預凍階段降溫速率不當或溫度不足，冰核剛度不夠易于塌陷，或向內部擠壓形成突起；升華干燥階段溫度過高，產品內部水分被吸收不充分，易于干縮、空洞；解吸干燥不充分，制劑產品易于潮解，外觀不飽滿。其次，除了凍干曲線制定的問題外，如果配方中形成骨架的物質含量不足，出箱時，制劑產品會因外部環境為正常氣壓外觀易于形成空洞狀或坍塌。最后，輔料包材也會對凍干制劑產生一定的影響，如瓶塞透氣性不好，對水分敏感的藥品易吸潮，導致干燥失敗，易于塌陷。

（3）產品質檢不合格。經過凍干后的制劑產品質檢不合格通常表現為溶解度差或水分超標，制劑產品復溶效果不好除了與處方內含物有關外，還有可能與凍干工藝過程有關[2]。藥品含量過高，隨著升華干燥溫度的快速升高，凍干制劑很可能發生局部融化而導致藥品濃度更高，在解吸干燥過程中析出不易溶解，水分含量直接決定凍干過程的成敗，水分含量的去除貫穿凍干工藝整個過程，水溶液產品分裝液層過厚，會導致下層干燥不徹底，預凍階段，預凍速度過快不利于冰晶生長速率，冰晶過小不利于水分升華，升華干燥階段，生物速度過快，制劑產品表面快速融化阻礙內部水蒸氣的升華，二次干燥溫度不足，或者解吸干燥時間不充分，藥品結合水含量偏高，不利于制劑產品的穩定性。

總之，有效的控制凍干工藝過程是獲得合格制劑產品的保證，只有嚴格把控凍干各個環節，才能避免異常現象的發生，并生產出合格的凍干制品。