腎臟及輸尿管尤因肉瘤2例

陳筱莉，蹇順海，何琳莉，王小林

例1女性，44歲。入院前3個月，無明顯誘因出現無痛性肉眼血尿，全程性，色鮮紅，有血凝塊伴尿頻、尿急，不伴畏寒發熱，惡心嘔吐、腰痛等不適。口服消炎藥對癥處理無效。MRI示：膀胱三角區及右側輸尿管壁內段區域可見團片狀異常信號影，T1WI及T2WI均為等-稍低信號，并結節狀凸向膀胱腔，結節大小1.5 cm×0.9 cm，增強后可見明顯強化，膀胱壁未見明顯異常信號影及異常強化(圖1)，行膀胱鏡檢查發現右側輸尿管末段新生物。例2女性，50歲。入院前2個月無明顯誘因出現左側腰部陣發性劇烈疼痛，無惡心嘔吐、畏寒發熱，院外自行服藥，癥狀反復。20天前出現尿急、尿頻，3天前出現排尿困難。病程中未見尿痛及血尿。腹部CT示：左腎下極可見一最大面積為7.0 cm×5.9 cm的軟組織密度影，密度不均勻，形狀不規則，邊界欠清，向腎外突出。腹膜后左腎動脈分叉下方腹主動脈旁淋巴結腫大，最大面積2.7 cm×2.4 cm。遂診斷為左側腎癌，伴腹主動脈旁淋巴結轉移。術中見腫瘤位于左腎下極，累及腎周脂肪，腫瘤最大徑6.5 cm。腹主動脈旁可見一腫塊，大小5.0 cm×3.0 cm。

圖1 例1 MRI增強掃描示：病灶可見明顯強化，結節狀凸向膀胱腔，大小1.5 cm×0.9 cm

病理檢查眼觀：例1灰白、灰褐色不規則組織1塊，大小2.9 cm×0.8 cm×0.5 cm，切面灰白色、實性、質較硬。例2帶少量脂肪組織的腎臟1個，大小11.5 cm×6.5 cm×6.0 cm，腎臟中下極見一大小8.0 cm×5.5 cm×5.0 cm腫塊，切面灰白色，實性、質中，大部分壞死。腎周脂肪組織內未捫及質硬結節。“腎動脈旁、腹主動脈旁淋巴結”灰褐色結節1枚，大小6.5 cm×3.5 cm×3.0 cm，切面灰白色，實性、質嫩。鏡檢：例1、2均見腫瘤細胞小圓形、一致，密集成片排列，也可見梁索狀及小葉狀結構，腫瘤細胞核染色質細膩，點彩狀，核仁不清楚，核分裂3個/10 HPF，胞質量少。間質為纖維組織，仔細觀察可見較多受壓的薄壁血管。例1浸潤輸尿管肌層，可見少量菊形團結構(圖2)。免疫表型：例1腫瘤細胞彌漫表達CD99(圖3)、NKX-2、CD117，不表達CgA、Syn、CD56、CK7、p63、GATA-3、CD10、Uroplakin、CK、S-100、CD45、OCT3/4、Sall-4、PLAP、Inhibin、WT-1、Calretinin、desmin、Fli-1、ERG，Ki-67增殖指數約10%。例2腫瘤細胞彌漫表達CD99、NKX-2，不表達CK、CD45、desmin、CD34、S-100、低分子CK、Myogenin、MyoD1、CD56，Ki-67增殖指數約40%。FISH檢測EWSR1基因(22q12)斷裂(圖4)。

②③④圖2 腫瘤細胞大小一致,排列成假菊形團,間質可見纖細血管分隔 圖3 腫瘤細胞CD99呈彌漫膜陽性,EnVision法 圖4 FISH檢測EWSR1分離探針

病理診斷：例1為輸尿管尤因肉瘤(Ewing sarcoma, ES)。例2為左腎ES。

討論WHO(2020)軟組織腫瘤分類中，將ES定義為伴特征性FET-ETS基因家族融合的小圓細胞腫瘤[1]。Paari等[2]報道23例腎原發性神經外胚層腫瘤/ES，發病年齡8～70歲，平均31歲，無明顯性別差異。腎、輸尿管ES影像學表現缺乏特異性，均為軟組織密度影。例1輸尿管ES呈息肉樣突出于膀胱腔，文獻中鮮有報道[3]。

ES腫瘤細胞小、一致，圓形或卵圓形，呈實性、巢狀或梁索樣排列，可形成Homer-Wright菊形團[4]。間質為纖維組織，富于薄壁血管。ES通常CD99、NKX2.2呈陽性，文獻報道兩者聯合應用診斷ES的特異性可達98%[5]。NKX2.2在少數間葉性軟骨肉瘤及神經母細胞瘤也可呈彌漫陽性[6]。本組例1中CD117陽性，文獻報道CD117陽性率30%～70%，多數Kit基因無突變，格列衛對治療無效[7]。

ES特征性遺傳學改變是FET與ETS基因家族成員發生重排，其中最常見的為t(11;22)(q24;q12)基因易位，形成EWSR1-FLI1融合基因；其次為t(21;22)(q22;q12)，產生EWSR1-ERG融合基因；少見的有FUS與ETS家族基因的易位。WHO(2020)軟組織腫瘤分類將EWSR1或FUS基因與非ETS基因家族融合的小圓細胞腫瘤列為新的疾病。對于形態學不典型，或在不常見部位發生的小圓細胞腫瘤懷疑ES者，需行FET-ETS融合基因檢測。

鑒別診斷：(1)腎母細胞瘤，主要發生于兒童，腫瘤細胞起源于腎胚基細胞，不同程度向上皮和間質分化，形態學可見胚基、上皮、間質三種成分以不同比例混合，免疫組化標記表達WT1胚基成分，上皮和間質不表達，無ES特征性的遺傳學異常。(2)低分化尿路上皮癌，發生在輸尿管、膀胱的ES可能被誤診為尿路上皮癌，如本組例1在冷凍病理檢查時考慮為癌。尿路上皮癌常見于老人，分化好的尿路上皮癌與ES鑒別簡單。但輸尿管、膀胱、尿道的ES易被誤診為低分化尿路上皮癌。后者腫瘤細胞巢團狀；體積小，胞質量較少，核圓形或不規則，染色質粗顆粒狀，核仁可明顯，核分裂易見。免疫組化標記表達CK、CK7、CK20、p63、p40、GATA3，不表達NKX2.2。(3)淋巴母細胞淋巴瘤，可見中等大淋巴樣細胞，染色質細膩，凋亡易見。免疫組化標記表達CD99，與ES易于混淆；但ES不表達TDT、CD45以及其它淋巴細胞系分化抗原。(4)促纖維增生性小圓細胞腫瘤(desmoplastic small round cell tumor, DSRCT)，腫瘤細胞圓形或卵圓形，細胞核深染，核仁不明顯，胞質量少、嗜酸性。瘤細胞呈巢團狀排列，被纖維血管間質分隔。DSRCT具有t(11;22)(p13;q12)特征性遺傳學改變，產生EWSR1-WT1融合基因。DSRCT免疫組化表達上皮標記CK、EMA，神經標記CD57、NSE，肌源性標記desmin核旁點狀表達是診斷的重用線索；不表達NKX2.2。(5)伴EWSR1-非ETS融合的小圓細胞腫瘤，屬于一組異質性大的腫瘤，包括EWSR1-NFATC2、EWSR1-PATZ1、FUS-NFATC2重排肉瘤等[8]。腫瘤細胞圓形或短梭形，呈條索、小巢狀、梁索樣及假腺泡樣排列。常表達CD99，可表達NKX2.2。PCR或NGS檢測基因重排，有助于與ES鑒別。(6)差分化滑膜肉瘤，以圓形細胞為主，核染色深，胞質少，可呈血管外皮瘤樣結構，表達CD99、TLE1、CK及EMA。特征性遺傳學改變為t(X;18)(p11.2/q11.2)。(7)CIC重排肉瘤和BCOR基因異常肉瘤，發生率比ES低，以兒童和年輕人多見，見于骨或軟組織。腫瘤主要由原始未分化圓形細胞構成，CD99表達不定，NKX2.2不表達，FISH檢測CIC-DUX4基因重排和BCOR基因異常(包括BCOR-CCNB3、BCOR-ITD)等有助于診斷[9-10]。

原發于腎臟、輸尿管的ES少見，本組例1為輸尿管ES，例2為左腎ES，可參考發生于骨和軟組織ES的治療方案。手術切除為主要治療手段，術后輔以放、化療可延長患者的生存時間。