中醫藥治療骨質疏松癥的研究進展

牛建明，杜志鋒

1承德醫學院，河北承德067000；2承德醫學院附屬醫院，河北承德067000

骨質疏松癥（OP）是由于骨量減少及骨微結構惡化而導致的全身性骨病，其結果是骨骼變弱，導致脆性骨折的風險增加［1］。現代醫學對于OP的治療通常以藥物治療為主，常予以激素類藥物、阿侖膦酸鈉、唑來膦酸等藥物以期降低患者骨折的發生率［2］。但是，此類治療在臨床上常帶來極大的風險，在治療過程中反而會增添患者的痛苦，帶來難以預料的傷害。近年來，中醫對OP的治療取得了良好的效果，通過運用辨證論治的思想，選用中藥、方劑、針法、灸法等措施有效地治療OP，充分累積了卓有成效的臨床經驗。因此，對中醫治療OP進行深入探索以及全面推廣顯得尤為關鍵。

1 OP的病因病機

現代醫學認為，OP的發病機制是多因素的。如生長激素活性、肌肉骨骼功能、飲食中鈣和維生素D攝入量以及遺傳因素等，都影響了骨重建的過程［3］。而骨形成途徑甲狀旁腺激素（PTH）、核心結合因子α1（Cbfa1）、Wnt/β-catenin的失調、骨吸收途徑核因子-κB受體活化因子配基（RANKL）或肌肉生長抑制素（Myostatin）的激活則是OP發病的主要機理［4］。

追溯中醫發展歷史，并沒有OP這一專業名詞。但經過中醫特有的辨證論治思路，此類諸病已歸納到醫書上“骨痿、骨極、骨枯”等范疇［5］。中醫是從人體特有的屬性入手，將五臟與外候緊密相連。腎為精之處，腎之精氣當為陰陽之大灶。故OP的基本病機當為腎精之虛虧，且正氣不存，陰陽難調。闡述其理，當遵唐公《醫經精義》之要，腎為精之處，以其精孕育而誕骨。以其骨合髓，以潤其升。故精髓相伴而行，相依為生。精足則髓強，髓強意骨安。如此，榮衛得升，精髓得華，肌肉滿壯，筋腱有力。反之，一傷諸傷，腎精已虧，髓液失所，竭澤難養，常以誘發OP等癥。《素問》有言，肝之合筋，其意榮爪，故以乙癸同源。一則使其精血相互生化，肝藏血，腎藏精，肝強則腎不虛。另當推動二者氣機活動，肝氣充足，筋膜堅韌，氣機調達，則骨有所養；若肝氣不足，其運行氣機頗顯無力，故有筋膜松弛，骨失所養，榮衛失所。脾居中央之所，灌溉四方，以潤多竅，溫養諸骨。且脾與腎相互滋生，先天奠基，后天溫養實為上策。氣血生化得宜，滋補肝腎運養得當，如此即為大成之用。《素問集注·五臟生成》當論脾主肉，運化水谷之精，生養肌肉，以肉溫骨，以骨增肉。此外脾屬土，腎屬水，土克水，脾虛會進一步影響腎精之虧虛，骨骼化生原料不足，骨骼失養，致使OP的發生。《證治要訣》云：“痛則不通，通則不痛”，端察其理，OP之臨床疼痛難忍之證多為氣血失和，血瘀之過。瘀血阻滯氣機，筋脈調達不利，皮膚失潤，腠理難密。諸臟失于運轉，肝、脾、腎等升降失常，協調不利，經脈失和，則有骨不堅、氣不暢等，誘發OP發生。

2 OP的中醫治療

2.1 中藥療法

2.1.1 單味中藥 隨著現代藥理學的進一步發展，針對中藥分子水平機制的研究逐步深入。在臨床中，運用單味中藥治療OP取得了新進展。成骨細胞和破骨細胞在調節骨重建和維持骨形成與骨吸收的平衡方面起主導作用［6］。

王禮寧等［7］通過RAW264.7細胞系向破骨細胞分化的實驗，表明蛇床子主要活性成分蛇床子素（OST）可通過抑制核因子κB（NF-κB）信號通路的表達，引起活化T細胞核因子1蛋白（NFATc1）等相關轉錄因子的下調，從而使破骨細胞的分化成熟受到抑制。

骨髓間充質干細胞（BMSCs）是一種祖細胞，其可以分化為成骨細胞、成脂細胞等，以支持肌肉骨骼發育［8］。淫羊藿苷（ICA）作為中藥淫羊藿的主要成分，Qin等［9］從大鼠骨髓中分離培養出BMSCs，并用不同濃度的ICA刺激BMSCs，表明ICA可通過激活細胞外調節蛋白激酶（ERK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號傳導促進BMSCs的增殖，進而導致其下游轉錄因子Elk1和c-Myc上調。

補骨脂素（Psoralen）是補骨脂的提取物之一。李勁平等［10］研究Psoralen抗骨質疏松作用的骨免疫學機制，經過實驗發現Psoralen通過促進CD4+T細胞中CD4+CD25+Treg/Th17平衡向CD4+CD25+Treg發展，從而使RANKL對RAW264.7細胞系向破骨細胞分化的誘導作用受到抑制，影響骨吸收。

牛膝多糖（ABP）是從中藥牛膝根部提取的化合物。Song等［11］通過對來源于小鼠骨髓中的破骨細胞進行試驗，發現ABP抑制破骨細胞生成的機制為ABP減弱了RANKL介導的破骨細胞活性和信號轉導。

2.1.2 中藥復方 除了單味中藥，中藥復方治療OP的效果也十分顯著。現代研究表明，中醫復方不僅通過多組分、多靶點［12］減少骨吸收，增加骨形成，減少骨丟失，而且從整體上調節機體功能，減輕腰背疼痛。發生絕經后骨質疏松癥（PMOP）的病因病機有很多，腎陰虛居首位。Liu等［13］建立了由大鼠卵巢切除而導致OP的模型，發現左歸丸通過其保護作用可以刺激骨形成，抑制骨吸收，其在改善圍絕經期綜合征和增加骨量方面的潛在機制可能是由β2AR介導的交感神經系統（SNS）和RANKL/骨保護素（OPG）的調節所致。

中醫以復方六味地黃丸為治療腎陰虛首選。Xia等［14］采用六味地黃丸研究對 OP 典型 Wnt/βcatenin信號通路的影響，通過對8周齡雌性SD大鼠進行卵巢切除術，建立了OP模型，結果表明六味地黃丸可以部分上調成骨細胞經典Wnt/β-catenin信號通路，從而減輕卵巢切除術引起的OP。Liu等［15］探索六味地黃丸對糖尿病腎病相關性骨質疏松癥（DNOP）的作用機制，采用鏈脲佐菌素在9周齡雄性SD大鼠中建立DNOP模型，認為六味地黃丸抑制減輕DNOP的機制可能是通過組蛋白賴氨酸脫甲基酶7A（KDM7A）和Wnt/β-catenin信號，促進成骨分化，進而抑制炎癥。范連霞等［16］通過運用中藥血清藥理學，探討右歸飲治療OP分子水平的作用機制，結果表明右歸飲含藥血清能明顯加強β-catenin、ERK、轉錄因子Runx2的蛋白表達；同時阻斷ERK信號通路和Wnt信號通路時，β-catenin、ERK、Runx2蛋白表達水平較單獨阻斷ERK信號有明顯下降，從而影響成骨細胞活性。

2.2 針刺療法 與傳統的口服藥物相比，在治療中中醫謹遵仲景辨證論治之要，不以一藥治諸病，不以一法使諸證。在OP治療中，中醫往往以表里皆治為論，采用針刺治療，做到標本皆治。在臨床中主要運用補腎強骨的原則，以足太陽膀胱經、督脈兩條經絡為主，選擇的核心穴位有阿是穴、腎俞、脾俞、足三里、命門、三陰交、關元和太溪等［17］。Lin等［18］總結了核心穴位治療OP潛在的機制是上調OPG/RANKL、Wnt/β-catenin和MAPK通路中成員的表達，從而增加骨密度和減少骨量損失。原淳淳等［19］通過針刺6月齡雌性去除雙側卵巢SD大鼠腎俞、脾俞、足三里（均雙側）及大椎穴，表明補腎健脾穴位針刺可有效地調節大鼠去卵巢后全身骨密度（BMD）、肌肉、脂肪的病理性改變。張楚瓊等［20］通過實驗探討針灸防治OP的機制，發現電針能提高去卵巢大鼠的骨密度，增強參與鈣離子吸收跨細胞途徑的瞬時受體電位通道V5（TRPV5）、PMCA1b的mRNA和蛋白表達以及細胞旁途徑緊密連接相關蛋白ZO-1、Occludin的mRNA和蛋白表達。

2.3 艾灸療法 姚長風等［21］探索艾灸防治OP的內在機制，表明艾灸關元、三陰交可以增強大鼠BM?SCs的活性，提高血清骨鈣素水平，激活Wnt/βcatenin信號轉導通路，抑制通路中負向調節因子Dkk1的表達，從而使BMSCs的成骨分化功能增強，恢復骨代謝平衡。李娟等［22］觀察熱敏灸加藥物治療老年性骨質疏松癥（SOP）臨床療效，認為熱敏灸加藥物治療SOP通過改善患者血清骨形態發生蛋白（BMP-2）和OPG水平，從而明顯緩解患者疼痛癥狀，改善功能障礙，增加骨密度。朱璐等［23］對60例患者進行對照試驗，發現相對于單純振動訓練，振動訓練聯合雷火灸方法可以更有效地緩解原發性OP患者腰背痛、減輕多裂肌緊張度、提高生活質量，在臨床中長期治療或可以改善骨代謝，增加骨密度。

2.4 其他 在臨床中，中醫治療OP還有諸多非藥物治療手段，其臨床效果也同樣顯著且具有諸多優勢。劉寶新等［24］通過運用腎俞募配穴埋線法，表明該方法在大鼠去勢后抑制骨質流失具有比較好的相須效應，其作用可能是通過OPG/RANK/RANKL系統，抑制破骨細胞的吸收來完成。Xia等［25］對患者進行維生素D2和膠體鈣注射液、奧索肽注射液、復方當歸注射三種藥物的穴位注射，并進行為期2年的隨訪，結果表明穴位注射可以增加骨量和鈣，使骨骼更強壯，降低發生骨折的風險。周志華等［26］通過對90名絕經后骨質疏松癥（PMO）患者進行穴位注射對照試驗，表明鮭魚降鈣素穴位注射足三里、腎俞等穴位能夠使成骨細胞活性得到增強，破骨細胞活性得到減弱，其治療PMO的療效十分顯著。李靜偉等［27］通過改良中醫傳統的養生功法五禽戲，患者持久練習后，發現患者血清中Ⅰ型原膠原N端前肽（PINP）、Ⅰ型膠原羧基末端肽（S-CTX）水平、腰背部疼痛評分明顯下降。由此看出，常以養生，束以勤練在對于OP的防治上也有顯著效果。Dong等［28］在治療OP中采用推拿結合降鈣素，進行對照試驗，表明溫陽通絡手法結合降鈣素相對于單獨使用降鈣素而言，患者的疼痛感以及功能活動等方面都有顯著的改善。

3 結語

隨著現代醫學分子水平研究機制的發展，中醫對OP的探索也愈發深入。中醫治療OP通過辨證論治思想，根據患者的病情復雜程度，采用內治法與外治法聯合的治療方法療效更加顯著。中醫治療OP具有西醫不可比擬的優勢，綠色、安全、易實行、治療費用低、不良反應少等。但于此同時，也不能忽視其不足：中醫對OP病因病機的規范標準并未形成統一，各家執各家之言，總體而言相對混亂；各家對OP的辨證論治眾說紛紜，在臨床施治過程中，仍主要以醫者自身經驗為主；對患者的治療效果缺乏大數據統計，且對部分患者缺乏隨訪過程，較西醫而言，科研數據可重復性較差；中醫臨床研究中存在未嚴格按照隨機、對照、盲法等原則進行實驗等問題。故且以一家之言，僅為拋磚之效，中醫治療OP仍需完善，但其前景十分廣闊。在今后的臨床中，著眼于治療有效性的同時，也要通過科學嚴謹的實驗設計，不斷提高科研的客觀性、準確性、重復性，為中醫治療OP提供科學合理的診療方案，提供更多科研方向，充分發揮中醫的獨特優勢。