恩他卡朋雙多巴治療中晚期帕金森病療效觀察

云南省阜外心血管病醫院肺血管與綜合內科，云南昆明650032

帕金森病（PD）是一種常見的中老年神經系統退行性疾病，主要以黑質、紋狀體區多巴胺遞質降低、多巴胺與乙酰膽堿遞質失衡而導致一系列的臨床癥狀［1］。即運動遲緩、肌強直、靜止性震顫及姿勢平衡障礙的運動癥狀和嗅覺、睡眠、自主神經功能障礙及認知和精神障礙等非運動癥狀。PD臨床表現復雜多樣，尤其是以運動遲緩為表現的患者在診治過程中很容易被誤診，很多患者確診時已發展至PD中晚期，出現明顯的生活質量下降［2］。為了提高對PD中晚期患者的診斷、治療效果及生活質量，目前已不斷研發出多種新藥來優化多巴胺藥物的不足。恩他卡朋雙多巴（LCE）是近年來上市的一種新藥，由恩他卡朋、左旋多巴及卡比多巴組成的復方制劑。目前，對LCE治療PD中晚期患者療效方面的報道相對較少。現將對22例中晚期PD患者應用LCE治療的效果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1月—2020年12月我院神經內科收治的中晚期PD患者22例，男15例、女7例，年齡57～83歲、平均（70.45±7.21）歲，發病年齡47～80歲、平均（65.86±7.32）歲，病程1～10年，Hoehn Yahr（H-Y）分級為Ⅲ級12例、Ⅳ級8例、Ⅴ級2例。患者臨床表現主要為運動遲緩、僵直，其中3例伴單側肢體輕微靜止性震顫，8例伴夜間翻身困難，1例伴尿潴留，1例伴持續流涎。納入標準：確診為原發性PD并符合英國PD協會的臨床診斷標準；H-Y分級為3～5級；病程均為1～10年，入院前未服用過類似兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）抑制劑及多巴制劑；首次確診，無既往治療史；有較好的依從性。排除標準：對本研究所用藥物過敏；肝腎功能異常；嚴重心律失常或心力衰竭；帕金森疊加綜合征或繼發性帕金森綜合征。患者及家屬知情同意。

1.2 治療方法 入院后先給予多巴胺負荷試驗，對陽性者繼續給予小劑量多巴絲肼滴定，從每次62.5 mg劑量口服，3次/天，均在餐前1 h或進食后1.5 h服用，2 d起效后加量至每次125 mg口服，3次/天。待患者運動癥狀有改善時，替換為LCE片劑（LCE由恩他卡朋100 mg、左旋多巴25 mg及卡比多巴200 mg組成）口服維持治療，1片/次，2～3次/天，餐前1 h服用，治療4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 分別于治療前、治療后4周時，使用統一帕金森病評分（UPDRS）量表［3］評價療效，療效指數=（治療前UPDRS評分-治療后UPDRS評分）/治療前UPDRS評分×100%。無效為療效指數＜20%；有效為療效指數20%～＜50%；顯效為療效指數≥50%［4］；治療總有效率=［（顯效+有效）/總數］×100%。

1.3.2 PD癥狀改善情況 分別于治療前、治療后4周時，使用UPDRS量表評估PD癥狀嚴重程度，分為輕度障礙（≤19分）、中度障礙（20～39分）、重度障礙（40～56分）［4］。

1.3.3 日常生活能力（ADL） 分別于治療前、治療后4周時，使用ADL量表評價PD患者ADL改善效果。

1.3.4 生活質量 分別于治療前、治療后4周時，使用PD生活質量問卷（PDQL-39）評價PD患者生活質量改善效果。

1.3.5 H-Y分級改變情況 治療4周后再次進行H-Y分級，其分級越低病情越輕。

1.4 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件。計數資料采用例表示，計數資料采用χ2檢驗。計量資料以±s表示，治療前后比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療前、治療4周時的UPDRS評分分別為（44.45±7.82）、（23.45±7.11）分，治療4周時的UPDRS評分低于治療前（t=29.76，P＜0.01）。治療4周時顯效12例、有效10例、無效0例，總有效率為100%（22/22）。

2.2 PD癥狀改善情況 22例中晚期PD患者治療前輕度障礙0例，中度障礙7例、重度障礙15例，治療4周時分別為11、6、5例。

2.3 ADL 治療前、治療4周時ADL評分分別為（40.59±8.06）、（25.36±7.83）分，治療4周時ADL評分低于治療前（t=17.40，P＜0.01）。

2.4 生活質量 治療前、治療4周時PDQL-39評分分別為（119.82±15.80）、（148.68±18.97）分，治療4周時PDQL-39評分高于治療前（t=-12.06，P＜0.01）。

2.5 H-Y分級改變情況 治療4周時H-Y分級分別為Ⅲ級20例、Ⅳ級2例、Ⅴ級0例。

3 討論

PD是一種常見的老年性神經系統變性疾病，隨著人口老齡化，PD的發病率逐年上升。PD發病的平均年齡為57歲，同時老年人群基礎疾病多，PD病情進展快，常因復雜的臨床表現而導致誤診誤治，常被誤診為頸椎病及腦血管疾病等。本文中22例患者均已發展至PD中晚期仍沒有確診，考慮原因為：患者的臨床表現不典型；多數患者無明顯的靜止性震顫；基層及非專科醫生對PD的診斷標準還停留在靜止性震顫水平；對運動遲緩的PD患者查體不全面及不規范。更有部分患者曾被誤診為頸椎病進行手術，術后病情加重到專科診治后方診斷為PD。因此，對運動遲緩患者的PD診斷需重視規范查體，同時對無靜止性震顫的運動遲緩患者需警惕是否為早期PD。

UPDRS量表是評估PD患者疾病嚴重程度的重要指標，分數越高，患者病情越嚴重，對于疑似PD患者需積極使用UPDRS量表評估。對于確診PD中晚期患者的治療藥物選擇較早期PD少，治療效果會因病情嚴重及藥物不良反應而受到影響。雖然目前已研發出很多治療PD的藥物，在藥物療效減退情況下可進行手術治療，但PD仍然無法治愈［5］，故對PD的早期識別、早期診斷及早期治療更為關鍵。持續多巴胺能刺激是目前治療PD的首選方案，PD患者的生活質量及社會功能的恢復是近年來PD治療的熱點［6］，治療目的主要在于控制癥狀、減少并發癥的發生及提高患者生活質量。左旋多巴為多巴胺前體，是治療PD運動癥狀最有效的藥物，特別是中晚期患者左旋多巴制劑仍為首選藥物，但長期使用左旋多巴會出現“脈沖樣”刺激而引發“劑末”現象、“開-關”現象、癥狀波動和運動障礙，同時隨著劑量的增加，異動癥的發生率顯著升高［7］。藥源性左旋多巴進入體內后僅約1%可透過血腦屏障，約90%會在周圍組織中轉化為多巴胺并被周圍組織和器官利用，因此常見心血管癥狀、頭暈及胃腸道反應等不適。多巴脫羧酶抑制劑（DDCI）（如卡比多巴、芐絲肼）與左旋多巴合用，可增加左旋多巴血藥濃度，但進入到腦內的多巴胺制劑仍不能滿足改善PD各種臨床癥狀的需要；另一部分左旋多巴則通過COMT的作用轉化為3-氧甲基多巴（3-OMD），與左旋多巴在外周形成競爭［8］。

恩他卡朋是一種選擇性的可逆性COMT抑制劑，通過抑制腦內、外COMT活性，對紋狀體突觸后膜多巴胺受體產生持續性多巴胺能刺激，COMT與雙多巴聯合使用，在外周雙重阻滯多巴胺的降解，從而提高腦內左旋多巴的血藥濃度，不但能提高左旋多巴生物利用度，而且顯著改善左旋多巴的療效［9］，最終改善PD患者運動癥狀、減少運動并發癥的發生。在疾病早期，首選LCE片治療可以改善癥狀，但是否能預防或延遲運動并發癥的發生，目前尚存爭議［10］，在疾病中晚期添加COMT治療可以進一步改善癥狀［11］。

LCE是左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋組成的一種復方制劑，其機制為雙多巴可在DDCI酶作用下，阻滯外周左旋多巴轉化為多巴胺，使更多的多巴胺進入血腦屏障；而恩他卡朋通過抑制左旋多巴轉化為3-OMD［12］。LCE作用機制即通過雙通道阻滯外周左旋多巴的降解，增加腦內多巴胺濃度，提高左旋多巴的利用度，可促進病情的改善［13-14］，而改善PD患者臨床癥狀。LCE于2003年在美國批準上市，2013年在中國上市。近年研究報道，LCE與左旋多巴聯合使用可以減少其在外周的代謝，延長左旋多巴的作用時間，減少左旋多巴的日劑量，減少不良反應，同時能節約更多的經濟資源［15］。LCE用于中晚期PD患者可減少多巴制劑的使用劑量，藥物作用維持時間較單一多巴制劑延長，使用期間可減少運動并發癥。研究發現，恩他卡朋可明顯增強抗氧化效果，起到一定的神經保護作用［16］；國外報道恩他卡朋長時間服用證實有良好的安全性［17］。本研究表明，22例患者使用LCE后的總有效率為100%，PD癥狀得到明顯改善，UPDRS、ADL評分較治療前明顯降低，PDQL-39評分較治療前明顯提高，表明LCE對PD中晚期患者的嚴重程度、H-Y分期、ADL、生活質量均有明顯改善作用，值得在臨床中推廣。

但本研究樣本量較少，需進一步收集病例資料行大樣本對照研究。