慢性乙型肝炎抗病毒治療Treat all時代離我們還有多遠？

丁 洋，竇曉光

中國醫科大學附屬盛京醫院 感染科，沈陽 110022

慢性乙型肝炎(CHB)治療的主要目標是通過最大限度地長期抑制HBV復制，達到減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維組織增生，延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌及其他并發癥的發生，改善生活質量，延長生存時間[1]。同時，治療目標還包括降低其傳染性、阻斷HBV母嬰垂直傳播和改善HBV相關肝外器官和組織損傷[2]。受目前抗病毒藥物療效(不能徹底清除病毒且治療時間長)的限制，以及不同感染狀態疾病進展速度不同和患者依從性等多方面因素的影響，國內外防治指南均建議抗病毒的適應證為CHB活動期，最主要的指標是HBV DNA和ALT升高。然而，越來越多臨床研究顯示，ALT不能完全代表肝組織的炎癥活動程度，更不能反映肝組織纖維化程度。部分低病毒血癥患者，特別是年齡<30歲的患者同樣可以出現疾病隱匿進展。目前，口服核苷(酸)類似物抗病毒的用藥價格較低且安全性較高。鑒于上述原因，越來越多的學者呼吁對于所有的HBV DNA陽性患者均應啟動抗病毒治療。本文結合一些發表的臨床研究，圍繞非活動期患者是否進行抗病毒治療進行討論。

1 臨床醫師對CHB分期和抗病毒指征的困惑

1.1 免疫分期和臨床分期的不確定性 HBV感染人體后，特別是幼年期感染的患者，病毒和機體針對病毒的免疫應答不同，導致的結局也不同。根據機體感染后不同的免疫反應結局，結合病毒學、血清學、肝生化學和病理學指標，一直以來，HBV感染的自然史被分為免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制(低復制)期和再活動期。2019年，我國CHB防治指南[1]更新和細化了包括免疫分期和對應的臨床診斷標準。然而，無論是免疫分期還是臨床分期都存在一定的局限性和不確定性，給臨床診治帶來一定的困難。其中，CHB非活動期的免疫分期為免疫控制期或低復制期，對應的臨床診斷為非活動的HBsAg攜帶狀態，主要指標包括HBV DNA<2×103IU/mL，HBsAg<1×103IU/mL，HBeAg陰性，ALT正常，肝活檢病理無或僅有輕度炎癥和/或纖維化。然而，按照這個標準分期仍有一些患者處于免疫控制的“灰區”，或不能確定其分期[3]，例如：(1)HBV DNA<2×103IU/mL，但HBsAg>1×103IU/mL；(2)HBV DNA<2×103IU/mL，但>15～20 IU/mL；(3)HBV DNA<2×103IU/mL且HBsAg<1×103IU/mL，但影像學診斷為肝硬化。針對上述特殊情況，臨床醫師如何作出正確的診斷，值得進一步商榷。

1.2 抗病毒指征的局限性 2019年我國指南[1]已經進一步放寬抗病毒治療指征：只要HBV DNA陽性且ALT>ULN即可啟動抗病毒治療；同時，對于ALT正常的“特殊人群”建議及時啟動抗病毒治療，包括：(1)肝組織學檢查提示顯著炎癥和/或纖維化(G≥2，S≥2)者；(2)有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史和/或年齡>30歲者；(3)年齡>30歲，無創診斷技術檢查存在明顯肝臟炎癥或纖維化；(4)HBV相關肝外表現(HBV相關腎小球腎炎、血管炎、結節性多動脈炎等)者。然而，對于ALT正常的“一般人群”(不包括在上述4種特殊情況中的患者)是否均不抗病毒治療？如果不治療，患者疾病進展怎么辦？如果疾病隱匿進展，該如何面對？HBV DNA的檢測下限如何界定？ALT的正常范圍和需要干預的ALT值又如何界定？這些問題一直困擾臨床醫師，也一直未達成共識[4]。

臨床上，治療的是疾病，而不是單純的病毒學或生化學指標。抗病毒治療的目的除了治療肝病以外，還包括降低其傳染性和改善肝外器官疾病。更重要的是，由于HBV DNA檢查的敏感度越來越高，檢測下限達15～20 IU/mL，而將HBV DNA<2×103IU/mL作為臨界值勢必導致部分低病毒血癥患者疾病隱匿進展[5]。ALT正常值定在<40 U/L可能會漏掉一些肝組織已經有炎癥的患者，那么ALT正常值定在男性<30 U/L，女性<19 U/L是否合適？還是ALT正常值范圍不變，而CHB患者干預的ALT值下調更為合適？筆者認為，ALT正常值與需要干預的ALT值不一定一致，而慢性HBV感染者需要干預的ALT值應低于ALT正常值[6]。

2 CHB抗病毒治療Treat all時代離我們還有多遠？

從疾病進展和傳染性的角度上，我們希望只要血清中檢測到HBV DNA(用敏感標準的檢測方法)就應該給予患者抗病毒治療。當然，這個前提是有很好的藥物，特別是可以徹底清除病毒的藥物，同時治療的時間相對較短且安全性好。

目前，CHB非活動期不治療的理由主要是病毒低水平，機體免疫控制，可以自發清除病毒且肝組織中炎癥輕、疾病進展緩慢。同時，受藥物療效的限制，臨床尚不能徹底清除病毒，且抗病毒治療療程長，患者依從性差。然而，對于CHB非活動期患者應給予治療的證據也越來越多，包括免疫分期與臨床疾病嚴重程度不完全符合者[7]。著眼于疾病本身，不應完全遵從免疫分期行事，因為低病毒血癥患者(特別是HBV DNA<2000 IU/mL，但>20 IU/mL)仍然可能進展至肝硬化，甚至發生HCC，包括年齡<30歲的患者[8]。此外，這些低病毒血癥患者盡管ALT正常，或者肝活檢未見明顯炎癥，但無論選擇核苷(酸)類似物或聚乙二醇干擾素α抗病毒治療的效果都很好。同時，抗病毒治療可以額外獲益——降低傳染性及HBV相關肝外疾病。更值得一提的是，抗病毒治療獲得臨床治愈的比例高，特別是應用聚乙二醇干擾素α治療的患者。

3 小結

總之，HBV感染后均會導致不同程度的組織和器官損傷，包括肝臟、腎臟、骨髓和內分泌器官等。鑒于目前治療方法和療效的局限性，不同疾病狀態的患者啟動抗病毒治療的時機不同，疾病越重越應盡早治療。相反疾病相對較輕的患者，可以根據病毒學、血清學、生化學、影像學和組織學指標隨時啟動抗病毒治療。未來，我們希望只要血清中檢測到HBV DNA便啟動抗病毒治療[9]。相信通過全部新生兒接種乙型肝炎疫苗、母嬰聯合免疫阻斷和全體抗病毒治療——Treat all，我們一定會迎來一個沒有乙型肝炎的嶄新明天。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：丁洋負責文獻檢索，撰寫文章；竇曉光負責文章的整體指導，文章審核以及修改完善。