不確定期慢性HBV感染者應個體化治療

蔣瑩瑩，任 姍，陳新月，鄭素軍

首都醫科大學附屬北京佑安醫院 a.肝病消化中心，b.肝病一科，北京 100069

HBV感染呈世界性流行，全球約有2.57億慢性HBV感染者[1]，我國慢性HBV感染者約7000萬[2]。慢性HBV感染是一個動態過程，反映了HBV復制和宿主免疫反應之間的相互作用。基于HBeAg狀態、HBV DNA和ALT水平，慢性HBV感染的自然史一般被分為4個階段，即免疫耐受期(慢性HBV攜帶狀態)、免疫清除期(HBeAg陽性慢性乙型肝炎)、免疫控制期(非活動性HBsAg攜帶狀態)和再活動期(HBeAg 陰性慢性乙型肝炎)。長期以來，HBV感染分期有助于確定患者所處疾病狀態、評估疾病進展的風險，對于指導何時啟動抗病毒治療起到重要作用。

然而，在臨床實際中經常會接診一些不屬于上述任何一期的慢性HBV感染者，這些患者即處于“不確定期”(indeterminate phrase)[3]或者“灰區”(grey zone，GZ)[4]。關于不確定期的概念，我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]、《2017年歐洲肝病學會臨床實踐指南：HBV感染的管理》[5]、《2015年亞太肝病學會臨床實踐指南：乙型肝炎的管理》[6]等均未明確提及。在《2018年美國肝病學會乙型肝炎指引聲明意見：慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療》[4]中提到GZ的概念，主要包括以下幾類人群：(1)ALT>正常值上限(ULN)但<2×ULN，不論HBV DNA水平高低；(2)ALT≤ULN，HBeAg陽性、HBV DNA≤2×104IU/mL或HBeAg陰性、HBV DNA≥2×103IU/mL；(3)ALT≥2×ULN，HBeAg陽性、HBV DNA≤2×104IU/mL或HBeAg陰性、HBV DNA<2×103IU/mL。但是，在我國HBV感染患者分期過程中，更關注的是ALT水平是否于正常值范圍，并未對超過1×ULN患者進一步細分。我國研究者Yao等[7]結合2019年版指南中慢性HBV感染自然史分期標準，將不確定期劃分為4類GZ人群：(1)GZ-A：HBeAg陽性，ALT正常，血清HBV DNA≤106IU/mL；(2)GZ-B：HBeAg陽性，ALT升高，血清HBV DNA≤2×104IU/mL；(3)GZ-C：HBeAg陰性，ALT正常，血清HBV DNA≥2×103IU/mL；(4)GZ-D：HBeAg陰性，ALT升高，血清HBV DNA≤2×103IU/mL。總之，“不確定期”國內外尚無統一定義，仍需進一步明確。

目前，不確定期慢性HBV感染者的流行病學亦不完全明確，不同地區、不同種族不確定期患者的流行病學資料仍需進一步調查。Huang等[3]研究顯示，在基線納入的3366例慢性HBV感染者(美國及我國臺灣地區人群)中，不確定期患者約占39%。而在Hsu等[8]研究中，不確定期患者(美國亞裔人群)占37%(應用ALT ULN為40 U/L)或33%(應用改良后ALT ULN標準：男性30 U/L，女性19 U/L)。我國南京地區的一項研究顯示，在納入的4759例慢性乙型肝炎患者中約有27.78%(1322例)患者處于不確定期。盡管上述研究僅局限于部分國家或地區，但可以看出，不確定期患者在慢性HBV感染患者中占有不小的比例。

不確定期慢性HBV感染者的自然史及轉歸尚未完全闡明。Huang等[3]對基線處于不確定期的1303例慢性乙型肝炎患者隨訪10年，仍有52.7%患者處于不確定期，21.7%過渡到免疫活動期(包括免疫清除期和再活動期)。而保持不確定期患者的10年原發性肝癌(以下簡稱肝癌)累積發生率明顯高于免疫控制期患者(4.6% vs 0.5%，P<0.000 1)。在對年齡、HBeAg狀態、HBV DNA水平等因素進行調整后，不確定期患者肝癌發生的風險比不活動期高14倍。在保持不確定期患者中，45歲及以上患者肝癌發生的風險比45歲以下的患者高18倍。此外，有研究[9]發現，與正在接受治療的免疫活動期患者相比，HBeAg陰性、HBV DNA水平高(HBV DNA≥2×103IU/mL)且ALT水平正常的未經治療的不確定期慢性HBV感染者，其發展至需要肝移植治療或罹患肝癌風險更高。由于不確定期患者可分為不同類型，不同類型患者轉歸也有一定差異。Yao等[7]研究顯示，GZ-B患者發生晚期肝纖維化或肝硬化的風險較高。此外高齡、HBeAg陽性、ALT水平高是不確定期慢性HBV感染者晚期進展的獨立危險因素。

不確定期慢性HBV感染者是否應該治療？如何選擇抗病毒治療方案？目前尚無統一定論。Hsu等[8]研究顯示，ALT正常值標準會影響慢性HBV感染疾病階段判斷。當使用改良后的ALT標準，153例患者中有42例(27%)患者的疾病階段發生變化。其中，7例(17%)原診斷免疫耐受期的患者，按照新的ALT正常值標準診斷為免疫清除期；13例(31%)原診斷免疫控制期的患者，按照新的ALT正常值標準診斷為不確定期(HBeAg陰性，ALT升高，血清HBV DNA<2×103IU/mL)，而高達19例(45%)患者從不確定期(HBeAg陰性，ALT正常，血清HBV DNA≥2×103IU/mL)轉變成再活動期。從理論上講，使用改良后ALT標準來評估我國現階段HBV疾病感染階段，應該有更高比例不確定期(目前我國ALT ULN多數為40 U/L標準)患者處于再活動期(使用改良后ALT標準評估)。根據我國2019年版指南[2]，處于再活動期患者建議積極抗病毒治療。但Bonacci等[10]并不主張對不確定期患者積極抗病毒治療，該研究顯示，在長期(中位隨訪時間8.2年)隨訪過程中，40%不確定期患者可轉變為不活動期，只有6.3%不確定期患者進展為需要抗病毒治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎。但該研究僅納入HBeAg陰性的不確定期患者，研究結果可能存在一定的偏倚。

基于以上研究，筆者認為對于不確定期患者應進行個體化用藥。首先，對于ALT升高，處于GZ-B或GZ-D患者，可按我國2019年版指南進行處理，只要HBV DNA陽性就應抗病毒治療。其次，對于GZ-A、GZ-C患者，建議定期監測ALT和HBV DNA水平，必要時可行肝穿刺活檢，若存在明顯炎癥和/或纖維化時則啟動抗病毒治療。總之，在決定是否治療之前，應結合患者所處的不確定期的類型、年齡、HBeAg狀態、家族史、依從性、經濟能力等因素，分析治療的利弊，在征求患者充分知情同意后開始抗病毒治療。

綜上，不確定期慢性HBV感染者并不少見，其潛在疾病進展風險和危害也不容忽視。然而，不確定期慢性HBV感染者的定義、自然史特征及影響因素，是否需要抗病毒治療，以及具體方案等問題，均尚未完全闡明。目前迫切需要開展相關研究，這將為今后擴大慢性HBV感染的治療人群、更新指南提供循證醫學證據。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：蔣瑩瑩負責文章起草；任姍負責文章修改；陳新月、鄭素軍負責整體思路，文章修改及審核。