淺談早期食管癌的微創治療

鄭浩 張仁泉

食管癌作為消化系統常見的惡性腫瘤，其發病率及病死率在全球占全體腫瘤的第7位和第6位，我國發病人數達一半以上[1]。由于早期可無臨床癥狀或癥狀隱匿，導致病情發展至中晚期才選擇就診，此時治療的效果都不甚理想，5年生存率不足30%。早期食管癌經積極治療后，5年生存率可達90%[2]。因此，早期診斷與治療是改善食管癌病人生存率，減輕醫療經濟負擔的根本方向。隨著內鏡技術的發展及普及，早期食管癌的篩查診斷有了實質性的進步，早癌的檢出率明顯提高。早期食管癌的治療方式以外科手術和內鏡下治療為主。但不同治療方案之間各有利弊。準確評估病人病情，權衡治療效果及并發癥，優化治療決策仍是目前臨床工作中的重點。

一、外科手術治療

目前,外科根治性手術治療仍是早期食管癌的主要治療方式。傳統的開胸手術創傷大，術后恢復慢且并發癥較多。隨著微創食管癌根治術(minimally invasive esophagectomy,MIE)術式的成熟與普及，由于其治療效果與開胸手術無異，并具有微創，術后恢復快，并發癥少等優點，逐漸成為治療食管癌的主要外科術式。荷蘭的隨機臨床試驗(TIME試驗)比較了傳統開放手術對比MIE，結果顯示,MIE組病人術后肺部并發癥明顯降低，住院時間及術后生活質量都有所改善[3]，其3年總生存期(OS)和無進展生存期(DFS)兩者無差異[4]，進一步奠定MIE在食管癌外科治療中的地位。同樣，法國的一項臨床隨機對照試驗納入了207例食管癌病人，隨機分為開放手術組和微創手術組，結果表明，微創手術組病人術后并發癥發生率明顯降低(36% vs 64%,P<0.000 1)，且術后生活質量優于開放手術組[5]。最近一項Meta分析比較了MIE和開放手術治療食管癌長期預后，納入了55項相關研究共14 592例食管癌病人，其中7 358例(50.4%)行MIE，7 234例(49.6%)行開放手術，研究結果表明，MIE與開放相比，5年全因死亡率降低18%[6]。這提示MIE術后遠期生存率與開放手術比較可能更好，MIE可作為標準的外科治療食管癌途徑。

近年來，機器人輔助微創食管癌根治術(RAMIE)在國內一些大型醫學中心也逐步開展。相比于普通腔鏡，機器人輔助系統能提供三維視角和更加清晰的手術視野，同時在特殊的狹小空間內，機器人手臂關節更加靈活，特別是有利于左喉返神經鏈淋巴結清掃，減少周圍神經和組織的損傷。一項回顧性研究納入192例食管癌病人，其中機器人手術組94例，腔鏡手術組98例，研究結果顯示，機器人手術組織淋巴結清掃數量明顯高于腔鏡手術組，兩組間手術時間，術中出血量及R0切除率無明顯差異[7]。近期，上海市胸科醫院牽頭的一項RAMIE對比MIE的多中心隨機對照試驗發布了圍手術期結果，該研究初期結果顯示，RAMIE組手術時間明顯縮短，在新輔助治療后的病人中，胸部淋巴結清掃數量高于MIE組(15 vs.12,P=0.016)，特別是對左側喉返神經旁淋巴結清掃數量優勢明顯(79.5% vs.67.6%,P=0.001)。兩組在術中出血量，中轉開放率，R0切除等方面無明顯差異[8]。機器人外科手術更徹底的淋巴結清掃對腫瘤學結果的影響有待進一步的研究結果公布。

二、內鏡治療

內鏡技術飛速發展，已不僅用于傳統的診斷和隨訪，更是進入早期消化道腫瘤的治療領域。內鏡下切除治療主要用于無淋巴結轉移且可能完整切除的早期癌變，治療方式主要是內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)和內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection,EMR)。EMR創傷小，操作較簡便且并發癥少，但對于直徑超過20 mm的病變，難以完成整塊切除，易導致腫瘤細胞殘余，從而影響病變的病理結果[9]。ESD是在EMR技術基礎上發展而來，對于較大病變也能做到整塊切除及治愈性切除，是目前主流的內鏡治療方式。Tsujii等[10]進行的一項多中心回顧性研究，納入307例食管淺表性腫瘤病人接受ESD治療，結果顯示，病變整塊切除率和完全切除率分別為96.7%和84.5%。

一項薈萃分析比較了EMR和ESD治療早期食管病變，結果顯示，ESD組的整塊切除率(95%CI:20.64～63.91;P<0.000 1)和完全切除率(95%CI:4.83～19.62;P<0.000 1)更高，同時局部復發率也更低(95%CI:0.06～0.15;P<0.000 1)，但手術時間較長(95%CI:48.56～81.11;P<0.000 1)，術后并發癥發生率也較高(95%CI:1.45～4.18,P=0.001)[11]。經內鏡黏膜下隧道剝離術(endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD)是在ESD基礎上發展而來的新技術，主要應用于環周超過食管1/3的較大病變。有研究表明，ESTD與ESD在整塊切除率和完全切除率方面無明顯差異，但ESTD的手術操作時間少于ESD，術后并發癥發生率也低于ESD[12-13]。

內鏡下治療的相關并發癥主要包括出血、食管穿孔及狹窄。治療過程中出現的出血和穿孔通常可在內鏡下直接進行處理。而對于術后的出血及穿孔，早期、程度較輕的病人也能通過內鏡封閉處理達到滿意效果，但部分程度稍重的出血及穿孔仍需外科手術治療。狹窄是內鏡治療后常見的并發癥，特別在一些較大病變切除術后更為常見。有研究指出，內鏡下剝離病變≥3/4食管環周，術后發生狹窄可能極高[14]。部分病人出現嚴重難治性狹窄，需要頻繁接受內鏡下擴張等治療，無疑也增加了醫療風險及負擔。

三、治療方式選擇

外科根治性手術雖能夠徹底切除病變及淋巴結等組織，但并發癥較多，病人后期生活質量下降。內鏡下切除更加微創，安全，但無法完成淋巴結清掃，腫瘤復發風險較高。針對早期食管癌病人病情制定個體化治療方案一直是臨床工作中的重點方向。

由于亞洲與歐美食管癌發病率及病理類型的區別，國內早期食管癌內鏡切除指征多參考日本指南為主。日本JES(Japan Esophageal Society)臨床指南推薦對于Tis(原位癌)及T1a-LP(腫瘤僅局限于黏膜固有層)病人優先使用內鏡下治療，同時對于部分老年或者合并癥較重不適宜手術治療的T1a-MM(腫瘤局限于黏膜肌層)及T1b-sM1(腫瘤侵犯至黏膜下層，但浸潤深度≤200 μm)病人也可選擇性使用內鏡下治療方案[15]。目前，國內廣泛認同的觀點是病變局限于上皮層或黏膜固有層(M1、M2)是內鏡下治療的絕對適應證，而對于病變浸潤黏膜肌層或黏膜下淺層(M3、sM1)的病人要謹慎評估是否有淋巴結轉移[16]。

研究表明，腫瘤侵犯至M1、M2、M3時，淋巴結轉移率分別為0～0.4%，0～0.4%，9.0%～11.8%；而當腫瘤侵犯至sM1、sM2、sM3時，淋巴結轉移率分別為8%～24.0%，20.5%～36.0%，43.8%[17-18]。由此可以看出，腫瘤侵犯突破至M3后，淋巴結轉移率明顯升高。所以目前關于腫瘤浸潤程度達到M3或者sM1的病人，還沒有指南明確規定該選擇外科手術治療還是內鏡下切除治療。準確地評估淋巴結轉移風險是影響早期食管癌治療方式的關鍵點。有研究統計分析了SEER公共數據庫中早期食管癌病人的臨床信息，結果表明，腫瘤浸潤深度、分化程度及腫瘤大小是影響早期食管癌淋巴結轉移的獨立危險因素[19-20]。也有研究利用早期食管癌淋巴結轉移的相關危險因素建立臨床預測模型[21-22]，但這些模型大多來自單中心數據，普適性不足，難以在臨床中推廣使用。如何精確評估淋巴結轉移風險仍是早期食管癌的一個重要研究方向。我們認為，在目前醫療技術下，對于有淋巴結轉移風險的早期食管癌病人，原則上應首先考慮外科根治性手術治療。

雖然內鏡治療更加微創、安全，但與外科手術相比，其療效及對病人遠期生存的影響仍存在爭議。Zhang等[23]報道顯示，ESD組病人在遠期生存，腫瘤復發、轉移方面與外科手術組病人并無明顯差異，但ESD組因腫瘤復發而再次行ESD或者術后追加放療的病人明顯較多。Marino等[24]利用美國國家癌癥數據庫數據進行了一項傾向性評分研究，結果顯示，接受內鏡治療的病人術后并發癥更少，90天內死亡率更低，但90天后病人生存率要低于外科治療組。目前仍缺乏高循證級別隨機臨床試驗，關于外科手術治療與內鏡治療對病人長期生存率的影響尚不能作出肯定結論。

近些年，MIE的推廣與普及給早期食管癌病人提供了更多的選擇。Gong等[25]的研究納入了206例早期食管癌病人，其中128例接受MIE手術治療，78例接受ESD治療，結果顯示，MIE組病人R0切除率高于ESD組，且術后主要并發癥發生率在兩組間無明顯差異。由于現有相關研究較少，且均為小樣本回顧性研究，無嚴格隨機和對照，其結論仍需更高級別的臨床研究證實。我們認為，MIE目前已成為國內外主流的手術方式，其療效與傳統開放手術無異，在圍手術期并發癥，術后快速康復等方面的優勢已得到大家公認。比較MIE與內鏡下切除在治療早期食管癌中孰優孰劣，也將會是很有意義的方向。

四、小結

隨著內鏡技術的發展與普及，未來早期食管癌診斷率會不斷提高，更多病人能夠得到及時治療。臨床上應充分評估病人腫瘤浸潤深度，淋巴結轉移風險及身體耐受性等諸多因素，給與病人最佳的治療建議。內鏡下切除治療在微創、病人術后生活質量方面優勢明顯，但復發率較高，需嚴格把握治療指征，并定期密切隨訪。MIE作為微創外科，既能保證必要的淋巴結清掃，且術后并發癥及生活質量相比傳統開放手術都有一定的改善。對于評估有淋巴結轉移風險的病人，微創外科治療是優先選擇。