針刀配合手法與非甾體抗炎藥治療膝骨關節炎療效比較的系統評價與Meta分析

李樹明，郭韌，陳平，杜偉帥，閆明哲，程五中

(首都醫科大學附屬北京中醫醫院 a.疼痛科,b.推拿科，北京 100010)

膝骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是老年人最常見的一種退行性疾病，以關節痛、關節強直和功能障礙為特征，是影響老年人生活質量的主要疾病之一。有研究表明，KOA在65歲以上人群中的發病率超過60%，而在75歲以上人群中甚至高達85%[1]。另一項流行病學研究表明，我國有8.1%的中老年人患有癥狀性KOA，且發病率隨年齡增長而升高[2]。隨著我國人口老齡化的加劇，KOA的發生率呈逐年上升趨勢，但在其防治方面目前尚無針對性特效藥物或方法，KOA治療的主要目標為疼痛緩解和功能改善[3-4]。

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)是目前臨床治療KOA的一線用藥，但口服NSAID存在不良反應，如胃腸道反應、腎功能損害[5]。因此，2019年國際骨關節炎研究學會指南[6]只推薦局部NSAID用于KOA患者的治療。在我國，針刀與推拿手法廣泛應用于KOA的治療，并被多項中醫藥臨床指南及中醫專家共識推薦[7-8]。針刀是中醫針灸與現代外科原理相結合的一種療法，可以解除粘連，減輕局部組織壓力[9-10]。推拿手法可以降低炎癥反應，改善膝關節周圍組織水腫及關節功能[11]。本研究對針刀配合手法與口服NSAID治療KOA進行Meta分析，以期客觀評價兩種療法的臨床療效。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 利用計算機全面細致地檢索The Cochrane Library、The Medline、Embase、維普、中國知網、SinoMed和萬方數據庫中有關針刀配合手法與口服NSAID治療KOA的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究，檢索時限均從建庫至2021年5月10日。檢索方式為主題詞與自由詞相結合。中文檢索詞包括針刀、手法、推拿、按摩、非甾體抗炎藥、止痛藥、消炎藥、膝骨關節炎、隨機等。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①臨床研究設計類型：RCT。②受試人群：參照《外科學》[12]中關于KOA的診斷標準。納入患者不受性別、年齡、病程和疾病嚴重程度的限制。③干預措施：對照組口服NSAID，如雙氯酚酸鈉、塞來昔布、美洛昔康等；試驗組采用針刀配合手法治療，主要包括對痛點的按揉、對筋絡的彈撥、對髕骨的推揉、屈膝伸膝等。

1.2.2排除標準 ①研究結果有缺失或不完整，且采取各種辦法嘗試獲取后均無效；②未明確診斷標準及納入和排除標準；③試驗組同時包含其他治療措施，如針灸、拔罐。

1.3結局指標 ①主要結局指標為臨床治愈率(治療后臨床癥狀得到完全緩解或治愈)；②次要結局指標包括總有效率[(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%]、膝關節疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)(VAS評分用來評價患者的疼痛程度，0分表示完全沒有痛感，10分表示無法忍受的劇烈疼痛)、Lysholm膝關節功能評分(從8個不同的角度對膝關節進行評分，0～100分，評分越高膝關節功能越好)、西安大略和麥克馬斯特大學(The Western Ontario and McMaster Universities,WOMAC)骨關節炎指數評分(WOMAC評分是從膝關節疼痛、晨僵及進行日常生活的難度3個方面對膝關節的功能進行評價，其中分值越小膝關節功能越滿意)評分及不良事件。

1.4文獻篩選與偏倚風險評估 由兩位評價員根據納入和排除標準獨立地進行文獻篩選。首先對題目及摘要進行初篩，再閱讀全文進行復篩。根據Cochrane系統評估手冊5.1.0版中關于RCT的RoB工具對納入研究方法學方面的質量進行評估。兩名研究人員將其中偏倚評估項目評為“低風險”“高風險”和“不清楚”，并對所得結果進行交叉核對。如有分歧則請教專家。

1.5統計學方法 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量采用風險比(risk ratio，RR)和95%置信區間(confidence interval，CI)表示；連續變量如果度量指標單位或工具相同則采用均數差(mean difference，MD)表示，若不一致則采用標準化均數差(standardized mean difference，SMD)表示。納入研究結果無統計學異質性(I2<50%，P>0.1)，則采用固定效應模型進行合并分析；相反采用隨機效應模型進行合并分析。如異質性顯著，則通過亞組分析或敏感性分析尋找異質性來源。采用漏斗圖檢測小樣本效應或發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索流程及結果 通過檢索數據庫共獲得文獻472篇，通過剔重、閱讀文題和摘要排除文獻422篇，閱讀全文后排除文獻38篇。經過嚴格的篩選，共納入12項研究[13-24]。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征 共納入1 446例患者，其中試驗組726例、對照組720例，納入的研究基線均衡性較好，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3納入研究的偏倚風險評價結果 納入的12項研究中有7項[13,18-19,21-24]明確了具體的隨機分組方法，其選擇性偏倚評價為低風險；1項研究[20]采用門診號或住院號尾號的奇偶數，故其選擇性偏倚評價為高風險；其余文獻均只提及隨機。只有1項研究[24]對分配方案進行了藏匿，采用的方式是密封信封法，全部研究均無關于盲法的相關描述。僅1項研究[24]進行了方案注冊，故選擇性報告評價為低風險，其余均不清楚。3項研究[21,23-24]有較高水平的課題資金支持，且報告較規范，其他偏倚評價為低風險。偏倚風險評估表見表2，偏倚風險點狀圖見圖2。

2.4Meta分析

2.4.1臨床治愈率 共有7項研究[13,16,18-22]報告了臨床治愈率，各項研究間存在異質性(I2=65%,P=0.009)，采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，試驗組臨床治愈率高于對照組(RR=2.14，95%CI1.45～3.17，P=0.000 1)。見圖3。

表2 納入文獻的偏倚風險評估

圖2 納入文獻的偏倚風險點狀圖

圖3 兩組膝骨關節炎患者臨床治愈率的Meta分析

2.4.2總有效率 共有9項研究[13-16,18-22]報告了總治愈率，各項研究間無異質性(I2=34%,P=0.15)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，試驗組總有效率高于對照組(RR=1.20，95%CI1.14～1.26，P<0.000 01)。見圖4。

2.4.3VAS評分 共有5項研究[13,17-18,20,22]報告了VAS評分，各項研究間存在嚴重的異質性(I2=94%,P<0.000 01)，采用敏感性分析法進行異質性檢驗，通過逐一去除文獻，發現結局指標未發生逆轉，提示VAS評分的結果較穩健。采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，試驗組VAS降低程度較對照組更顯著(MD=-1.78，95%CI-2.64～-0.93，P<0.000 1)。見圖5。

2.4.4Lysholm評分 共有3項研究[14,20,23]報告了Lysholm評分，各項研究間存在嚴重的異質性(I2=96%,P<0.000 01)，采用敏感性分析法進行異質性分析，剔除郝軍等[23]研究后異質性下降明顯(I2=27%，P=0.24)，但結局指標未出現逆轉現象，說明結局較穩健。采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，試驗組Lysholm評分升高程度較對照組更顯著(MD=15.41，95%CI9.04～21.78，P<0.000 01)。見圖6。

2.4.5WOMAC評分 共有3項研究[13,16,21]報告了WOMAC評分，各項研究間存在異質性(I2=69%,P=0.04)。采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，試驗組WOMAC評分降低程度較對照組更明顯(MD=-9.46，95%CI-11.82～-7.11，P<0.000 01)。見圖7。

圖4 兩組膝骨關節炎患者總有效率的Meta分析

VAS：視覺模擬評分

圖6 兩組膝骨關節炎患者Lysholm評分的Meta分析

WOMAC：西安大略和麥克馬斯特大學

2.4.6安全性評價 3項研究[16-17,24]提及不良反應發生率，其余研究均未提及。其中1項研究[17]顯示試驗組有5例因出現胃腸道反應而退出試驗，對照組未出現不良反應。1項研究[24]報告試驗組有1例局部出血，兩組均有患者在治療期間退出研究，可能與治療中的不良反應有關，兩組間退出人數無差異。另一項研究[16]報告未出現不良反應。

2.4.7發表偏倚 以總有效率為結局指標繪制漏斗圖，結果顯示不完全對稱，納入的文獻存在一定的發表偏倚。見圖8。

圖8 總有效率的倒漏斗圖

3 討 論

國際骨關節炎研究學會指出，保守治療對于骨關節炎的管理尤為關鍵，其中包括藥物及非藥物療法。然而，由于不良反應可降低患者依從性，急需研究此類干預措施在KOA患者中的獲益風險比。

KOA的發病機制尚未完全闡明，朱漢章[25]認為本病的基礎是增生，關鍵在于關節腔外軟組織的病理改變，而骨質增生的本質是力學平衡紊亂的一種代償性現象。因此，恢復力學失衡及治療軟組織病變即可緩解疼痛癥狀，改善關節功能。針刀可以放松膝關節旁的肌肉、韌帶組織、松解滑膜囊、脂肪墊等，從而對力學平衡起到調節作用[26]。研究表明，經針刀干預后，KOA兔關節軟骨蘇木精-伊紅染色及Mankin評分、股四頭肌收縮性能均有明顯改善[27]。另一項關于KOA兔的研究表明，與模型組相比，針刀組血清基質金屬蛋白酶3、基質金屬蛋白13水平顯著降低，推測針刀療法可能抑制關節軟骨的破壞,控制軟骨的退行性改變[28]。推拿手法可以加速膝關節的血液循環，促進軟骨的代謝和炎癥物質的吸收，并減少髕股關節之間的粘連，促進關節液循環，改善軟骨局部的微環境，從而一定程度上恢復KOA的功能[16]。研究表明，推拿手法改善KOA的機制可能是通過Piezo1/Janus激酶2信號通路延緩KOA軟骨細胞凋亡[29]。多項研究顯示，針刀配合手法治療KOA在疼痛緩解、功能恢復等方面均優于單用針刀或單用手法，提示針刀配合手法能起到增強療效的作用[30-32]。以往已有針刀或推拿手法單獨治療KOA的Meta分析發表，均顯示出良好的臨床療效。而本研究的重點是針刀與推拿手法配合作為增效的復合技術對于KOA的真實療效。

本項Meta分析所納入的研究在方法學方面質量總體不高。①納入研究只有1項研究[24]報告了采用密封信封法進行分配隱藏，其他研究均未報告盲法，且均未提前發表研究計劃，導致無法明確是否存在選擇性報告偏倚。②大多數研究觀察的是短期臨床療效，無法判斷遠期療效及生活質量，建議今后研究增加隨訪這一結局指標。③不良事件的報告不足，12項研究中僅有3項研究[16-17,24]提及不良反應，現有結果提示針刀配合手法是一種安全性較高的療法，未見嚴重的不良反應，但以上結論缺乏足夠證據，因此，未來研究應更重視不良事件。④盡管本研究顯示針刀配合手法與口服NSAID治療KOA在疼痛緩解及功能改善方面比較差異有統計學意義，但針刀配合手法治療KOA的具體機制尚未完全闡明，該療法在臨床上的益處仍有待進一步確定。

綜上，雖然本研究尚不能準確反映針刀配合手法與口服NSAID治療KOA的真實療效對比，但也具有一定的臨床參考價值。在文獻質量較低等因素的共同影響下，本研究的假設強度可能受到限制。根據目前RCT方法學質量普遍一般的現狀，建議在今后研究中提高方法學團隊的參與度，以獲得更高級別的循證醫學證據。