FDP和NLR及MLR與肺癌預后的相關性研究

李艾英，楊偉，黃輝，王文朱

（徐州市賈汪人民醫院檢驗科，江蘇徐州221011）

肺癌發生與慢性肺部疾病、環境因素、家族遺傳和吸煙等密切相關，在臨床中具有患病率高、發病隱匿、病死率高等特點[1]。早期準確預測肺癌患者的預后，對于臨床治療方案的制定具有至關重要的作用。因肺癌患者的自身凝血機制變化和腫瘤侵襲影響，會引起一定程度上纖溶和凝血系統異常，導致機體處于高凝狀態，易形成血栓。纖維蛋白降解產物（FDP）是反映機體纖溶、凝血變化的敏感指標，其水平變化對腫瘤患者的凝血狀態觀察和判斷預后的價值受到臨床重視[2]。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）能反映機體內炎癥性細胞激活程度，單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）可反映機體內免疫反映激活程度，兩者水平增高與結直腸癌、卵巢癌等多種實體瘤的轉移、分期、病理分期、肌層浸潤程度和預后密切相關[3-4]。本研究旨在分析FDP、NLR和MLR與肺癌預后的關系，以指導臨床制定針對性治療方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018年1月至2020年11月本院收治的80例晚期肺癌患者作為研究組，根據患者預后結局分為生存組（n=55）與死亡組（n=25），另選取同期80例健康體檢者作為對照組。研究組男32例，女48例；年齡50～77歲，平均年齡（63.48±6.12）歲；TNM分期：IIIB期38例，Ⅳ期42例。對照組男34例，女46例；年齡48～78歲，平均年齡（63.53±6.06）歲。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經醫學倫理委員會審核批準。納入標準：研究組符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018版）》[5]中相關診斷標準，經MRI或CT檢查確診，對照組為健康體檢者；凝血功能正常；均自愿簽署知情同意書。排除標準：入組前1個月內使用抗血小板聚集或抗凝劑治療；肝、腎等重要臟器功能不全；合并急性心肌梗死、腦血管疾病等重大疾??；血液系統疾病。

1.2 方法采集所有受檢者5 mL空腹肘靜脈血，3 000 r/min離心10 min，取上清液。使用sysmes CS-5100全自動凝血分析儀及配套試劑測定FDP（免疫比濁法），正常參考值：FDP＜5 mg/mL；使用sysmes XN-1000全自動血細胞分析儀測定中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞，計算NLR、MLR。計算公式：NLR=N/L；MLR=M/L。

1.3 觀察指標①比較兩組FDP、NLR和MLR水平差異；②比較不同預后肺癌患者FDP、NLR和MLR水平；③繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析FDP、NLR和MLR預測肺癌預后的價值。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，采用Medcalc軟件對數據行ROC曲線分析，ΑUC越接近1，說明診斷效果越好，ΑUC＜0.5提示無診斷價值，0.5～0.6提示準確性較低；0.7～0.9時有一定準確性；＞0.9提示準確性較高，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組FDP、NLR和MLR比較研究組FDP、NLR和MLR水平均高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組FDP、NLR和MLR比較（±s）Table 1 Comparison of FDP,NLR and MLR between the two groups(±s)

表1 兩組FDP、NLR和MLR比較（±s）Table 1 Comparison of FDP,NLR and MLR between the two groups(±s)

注：FDP，纖維蛋白降解產物；NLR，外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值；MLR，單核細胞與淋巴細胞比值

組別對照組研究組t值P值例數80 80 FDP（mg/mL）3.72±0.87 8.19±2.27 16.446 0.000 NLR 2.86±0.45 3.43±0.50 7.579 0.000 MLR 0.19±0.06 0.39±0.10 15.339 0.000

2.2 不同預后肺癌患者FDP、NLR和MLR比較死亡組FDP、NLR和MLR水平均高于生存組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同預后肺癌患者FDP、NLR和MLR比較（±s）Table 2 Comparison of FDP,NLR and MLR in advanced lung cancer patients with different prognosis(±s)

表2 不同預后肺癌患者FDP、NLR和MLR比較（±s）Table 2 Comparison of FDP,NLR and MLR in advanced lung cancer patients with different prognosis(±s)

注：FDP，纖維蛋白降解產物；NLR，外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值；MLR，單核細胞與淋巴細胞比值

組別生存組死亡組t值P值例數55 25 FDP（mg/mL）7.41±1.42 8.54±1.79 4.424 0.000 NLR 3.01±0.53 3.62±0.61 6.752 0.000 MLR 0.26±0.08 0.45±0.14 10.539 0.000

2.3 FDP、NLR和MLR預測肺癌預后的價值FDP、NLR和MLR預測肺癌預后的ΑUC分別為0.581、0.785、0.538，見表3和圖1。

圖1 FDP、NLR和MLR預測肺癌預后的價值Figure 1 The value of FDP、NLR and MLR in predicting the prognosis of advanced lung cancer

表3 FDP、NLR和MLR預測肺癌預后的價值分析Table 3Αnalysis of the prognostic value of FDP,NLR and MLR in predicting advanced lung cancer

3 討論

肺癌發病機制復雜、臨床發病率與轉移率高，尤其是晚期肺癌患者在實施放化療等措施治療后，臨床預后的惡化程度仍處于較高水平。患者的腫瘤細胞能通過表達凝血蛋白、分泌炎性細胞因子、與機體細胞的直接粘附等途徑影響機體凝血系統，機體通常處于易栓狀態[6]。FDP是在纖溶酶作用下，機體血液循環中纖維蛋白（原）可降解產生不同分子量的X、Y、D、E及其他碎片，其水平升高提示機體纖維蛋白溶解系統激活，可作為血栓形成、纖維蛋白溶解、血管內凝血的標志物。本研究結果顯示，研究組FDP、NLR和MLR水平均高于對照組（P＜0.05）；死亡組FDP、NLR和MLR水平均高于生存組（P＜0.05）；FDP測肺癌預后的ΑUC為0.581，特異度和敏感度分別為26.21%、92.15%，提示FDP水平高低與肺癌發生、預后密切相關。肺癌患者的腫瘤細胞會與血小板、血管內皮細胞相互作用，促使血小板釋放細胞因子活化，并能促進肝細胞大量合成、釋放FIB，同時腫瘤細胞會對機體正常組織造成破壞，產生大量組織因子，經外源性途徑激活凝血系統，進一步增高腫瘤細胞機體內FIB含量，激活凝血系統，促進血栓形成，促使血管內皮細胞分解纖維蛋白溶解酶，進一步激活纖溶系統，進而使FDP水平升高。

中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞與肺癌的發生及進展存在一定關系。中性粒細胞具有吞噬、趨化和殺菌作用，能釋放血管內皮生長因子、環氧化酶-1、前列腺素E2等細胞因子，對炎癥細胞的激活、募集造成影響，進而影響腫瘤微環境，同時可對腫瘤壞死因子-α生成發揮作用，釋放彈性蛋白酶，產生白細胞介素（IL）-6、IL-1和血管形成因子等，促使腫瘤細胞轉移、腫瘤血管生成[7]。另外，中性粒細胞活化過程中會大量產生氧自由基、蛋白水解酶、抗凋亡因子等，引起周圍組織氧化損傷、DNΑ基因片段突變、微環境改變等，炎癥級聯反應進一步擴大，促進腫瘤細胞的生長分化。單核細胞在機體發生炎癥反應時，其能在細胞因子和炎癥相關趨化因子的招募下可達到腫瘤組織，活躍在腫瘤組織周圍分泌腫瘤趨化轉因子并可分化為腫瘤相關巨噬細胞（TΑM），起到免疫抑制作用[8]。另外，TΑM可產生抗凋亡因子、IL-1、VEGF等細胞因子和生長因子，促進腫瘤細胞血管生成，進一步加快腫瘤生長、轉移。淋巴細胞能拮抗腫瘤細胞生成，促使其凋亡，其介導的細胞毒反應可拮抗腫瘤細胞的轉移和增殖，同時能特異性的識別腫瘤細胞，釋放大量細胞因子，在抗腫瘤免疫中起重要作用[9]。NLR值可反映炎癥調節因子淋巴細胞和炎癥激活因子中性粒細胞的平衡狀態，而MLR值反映炎癥調節因子淋巴細胞和炎癥激活因子單核細胞的平衡狀態，一旦兩者升高，提示機體免疫反應、炎癥反應平衡被打破，削弱抑制腫瘤作用，促腫瘤生長作用增強，可能會引起患者預后不良[10]。本研究結果顯示，NLR預測肺癌預后的ΑUC為0.785，特異度和敏感度分別為26.21%、92.15%；MLR預測肺癌預后的ΑUC為0.538，特異度和敏感度分別為80.21%、31.32%，提示NLR和MLR均為診斷肺癌的有效手段，能預測肺癌預后。NLR值增高也反映了淋巴細胞的相對耗盡，降低免疫細胞的溶解活性，減弱抗腫瘤免疫反應，增強肺泡上皮病變細胞的成熟能力，促進腫瘤進展，同時，會提高機體炎癥反應的激活程度，對腫瘤細胞微環境造成影響，促進癌細胞浸潤深度的進展，進而影響患者的生存預后。MLR值增高提示機體存在單核細胞增多、外周血淋巴細胞減少，抑制淋巴細胞所介導的抗腫瘤免疫反應，但不會影響其誘導細胞死亡的作用，形成適合癌細胞轉移、增殖的環境，影響患者預后。

綜上所述，肺癌患者體內FDP、NLR和MLR水平明顯升高，升高幅度與患者的預后密切相關，可作為治療肺癌的重要靶點。