一鍋法制備(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮

吳學平 丁同俊 海 威

(南京奇可藥業(yè)有限公司,江蘇 南京 211800)

達格列凈(Dapagliflozin)又名達格列嗪，化學名為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4氯苯基]-6-6羥甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇，分子式:C21H25ClO6；CAS登記號：461432-26-8，它是首個獲批的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑，為2014年1月8日美國FDA批準由百時美施貴寶公司開發(fā)的降糖藥，用于2型糖尿病的治療，商品名為Farxiga。

查閱文獻可知[1-7]，達格列凈傳統(tǒng)的合成方法往往通過重要中間體即(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮為初始原料，經(jīng)還原，偶聯(lián)，還原以及脫保護得到，主要合成路線如下所示：

由此可知，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1)是合成達格列凈的重要中間體，1的合成路線已有相關(guān)文獻報道[8-10]，一般通過5-溴-2-氯苯甲酸為原料，與草酰氯發(fā)生氯代反應(yīng)得到5-溴-2-氯苯甲酰氯(2)。2發(fā)生傅克酰基化得到中間體1，主要合成路徑如下圖所示：

上述路線中，5-溴-2氯苯甲酰氯的制備過程中往往需要加入過量的草酰氯或其他如氯化亞砜等氯代試劑反應(yīng)才可得到，繼而在過量的Lewis酸的作用下發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)得到中間體1。雖說這些方法，滿足當前的合成需求。但不可避免的是，這些方法仍存在不足，如反應(yīng)過程中氯代試劑和以三氯化鋁為代表的Lewis酸的使用是大大過量的，后處理過程繁雜，易產(chǎn)生大量的酸氣和廢水，存在環(huán)境污染問題和操作安全問題，仍存在改進的地方。本文針對上述路線中所存在的不足之處，對其工藝進行了改進。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

儀器：Bruker Avance III 400 MHz NMR with Autosampler(四甲基硅烷為內(nèi)標，美國布魯克有限公司)、IKA(艾卡)磁力攪拌器RCT基本型RCT basic IKAMAG磁力攪拌器(德國艾卡集團)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(瑞士布奇公司)。

試劑：5-溴-2-氯苯甲酸、赤磷、溴化鈉、無水碳酸鈉粉末、苯乙醚、叔丁基過氧化氫、過硫酸鉀、過氧化氫、N,N-二甲基甲酰胺、硫酸鐵(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；氨水、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基已酰胺、四氫呋喃、二氯乙烷、無水乙醇(國藥集團化學試劑有限公司)(以上試劑均為AR)。

1.2 合成方法

優(yōu)化后的合成工藝路線如下圖所示：

1.3 實驗步驟

1.3.1 催化劑α-Fe2O3的制備[11]

催化劑α-Fe2O3是通過在微混合器中將鐵(Ⅲ)前體與堿性溶液的共沉淀制備而得到。通過將硫酸鐵(Ⅲ)與氨水同時引入微混合器中，離心后，將紅棕色沉淀物用水和乙醇進行洗滌，隨后將獲得的顆粒在40 ℃真空狀態(tài)下干燥過夜，最后，將得到的紅棕色沉淀物在500 ℃下煅燒3 h后成功制備催化劑α-Fe2O3。

1.3.2 (5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的合成

于反應(yīng)管中加入1,4-二氧六環(huán)20 mL，5-溴-2-氯苯甲酸(2.35 g)，紅磷(123.89 mg)，溴化鈉(51.44 mg)，無水碳酸鈉粉末(105.99 mg)，α-Fe2O3(128.00 mg)，過硫酸鉀(5.40 g)和4A型分子篩(2.00 g)，在40 ℃下攪拌均勻后，以每分鐘0.184 mL 逐滴加入苯乙醚(1.83 g)后，在40 ℃下反應(yīng)4 h，淬滅、分層、干燥濃縮后通過無水乙醇進行重結(jié)晶得到白色粉末狀固體，即(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(3.04 g，收率為90%，HPLC監(jiān)測的純度為98.6%。

(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮為白色固體，純度為98.6%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77～7.73 (m, 2H), 7.70～7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09～7.05 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 191.65, 163.95, 140.97, 134.49, 132.69, 132.19, 131.53, 129.32, 128.49, 120.81, 115.27, 64.29, 14.90，分別如圖1(A)、(B)所示。HRMS (ESI) Calcd for C15H12BrClO2[M+H]+: 338.978 2; found: 338.978 0。

圖1 (5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1)核磁共振氫譜(A)和碳譜(B)Fig. 1 (5-Bromo-2-chlorophenyl)(4-ethoxyphenyl)methanone (1) Proton nuclear magnetic resonance spectrum(A) and carbon spectrum(B)

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑的篩選

針對該合成路線，對不同溶劑進行篩選，當使用1,4-二氧六環(huán)為溶劑時，能以90%的收率得到(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮；當用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃和二氯乙烷等代替1,4二氧六環(huán)作為溶劑時，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的收率上有明顯的降低，同時純度也有所降低(表1)。

表1 溶劑的篩選Tab. 1 Screening of solvents

2.2 氧化劑的篩選

在篩選出最優(yōu)溶劑的基礎(chǔ)上，對不同的氧化劑進行了篩選，以叔丁基過氧化氫、過氧化氫代替過硫酸鉀為氧化劑時，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的收率有所降低(表-2)。

表2 氧化劑的篩選Tab. 2 Screening of oxidants

2.3 反應(yīng)溫度及時長的篩選

除了對溶劑和氧化劑的篩選之外，對溫度及反應(yīng)時間也進行了篩選，無論是降低溫度延長反應(yīng)時間還是升高溫度減少反應(yīng)時間，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的收率明顯降低(表3)。

表3 反應(yīng)溫度和時長的篩選Tab. 3 Screening of reaction temperature and duration

2.4 α-Fe2O3納米粒子的表征

通過α-Fe2O3納米粒子催化的XRD圖譜證明其晶型衍射為alpha(圖2)，通過α-Fe2O3納米粒子的電鏡掃描圖，證明該α-Fe2O3納米粒子的粒徑相對均一(圖3)。

圖2 α-Fe2O3納米粒子的XRD圖譜Fig. 2 XRD pattern of α-Fe2O3 nanoparticles

圖3 α-Fe2O3納米粒子的TEM圖譜Fig. 3 TEM spectrum of α-Fe2O3 nanoparticles

2.5 反應(yīng)機理

提出一種可能的反應(yīng)機理，溴化鈉在氧化劑的作用下生成溴單質(zhì)，溴與紅磷發(fā)生反應(yīng)生成三溴化磷，三溴化磷與5-溴-2-氯苯甲酸反應(yīng)生成5-溴-2-氯苯甲酰溴，在自制的催化劑納米α-Fe2O3的作用下發(fā)生發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)的到目標產(chǎn)物(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，并生成溴化氫，溴化氫與無水碳酸鈉反應(yīng)得到溴化鈉，實現(xiàn)反應(yīng)的循環(huán)，如圖4所示。

圖4 可能的反應(yīng)機理Fig. 4 Possible reaction mechanism

3 結(jié)論

以5-溴-2-氯-苯甲酸和苯乙醚為起始原料，一鍋法合成達格列凈中間體(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，收率為90%。相比較于傳統(tǒng)的合成工藝中存在的操作繁雜，毒性大和存在環(huán)境污染問題，該工藝進行了優(yōu)化，簡化了操作，提高了產(chǎn)品收率和純度，同時該工藝避免了一些危險化學品的使用，操作安全，降低了工藝成本，且減少了對環(huán)境的污染，具有潛在的工業(yè)生產(chǎn)價值。