重癥監護病房血流感染危險因素的Meta分析

齊志麗 林 瑾 董 磊 劉景峰 段美麗

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院重癥醫學科，北京 100050)

血流感染(blood stream infection，BSI)在社區獲得性和醫院獲得性膿毒癥和感染性休克病例中的發生率約為40%，在重癥監護病房(intensive care unit,ICU)獲得性病例中的發生率約為20%，BSI危重癥患者粗病死率在30%以上[1-2]，尤其在患者早期未接受適當的抗菌治療和感染源頭未被有效控制的情況下[3-6]。為有效預防危重癥患者BSI的發生，國內外研究[7-10]對危重癥患者發生BSI的危險因素進行了部分探討，但研究[7-10]多集中在對中心導管相關血流感染(central line-associated bloodstream infection，CLABSI)的控制和預防上，并且集束化管理已被證明可以預防及減少CLABSI的發生，隨著CLABSI的減少，非導管相關血流感染(non-central line-associated bloodstream infection，N-CLABSI)在院內獲得性BSI中的比例增加，尤其在危重癥患者當中更常見。但各研究納入的危險因素不盡一致。本研究通過收集國內外公開發表的關于危重癥患者血流感染(blood stream infection，BSI)的危險因素的文章進行Meta分析，旨在為臨床預防危重癥患者BSI提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索英文數據庫Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science及中文數據庫CBM、中國知網、萬方、維普中的關于BSI危險因素的文獻，檢索時間為數據庫建庫至2021年4月。檢索方式為主題詞與自由詞結合檢索。中文檢索策略為：(1)研究疾病主題詞：膿毒癥，自由詞：血流感染、血行感染、敗血癥、菌血癥、膿毒血癥、導管相關性血流感染、導管相關性血行感染、導管相關血流感染、導管相關血行感染。(2)研究目的主題詞：危險因素，自由詞：影響因素、病因、相關因素。(3)研究方法主題詞：病例對照研究，自由詞：病例對照、隊列研究、隊列。英文檢索策略為：(1)研究疾病主題詞：sepsis，自由詞：bloodstream infection；bloodstream infections；infection, bloodstream；pyemia；pyemias；pyohemia；pyohemias；pyaemia；pyaemias；Septicemia；Septicemias；Poisoning, Blood；Blood Poisoning；Blood Poisonings；Poisonings, Blood；Severe Sepsis；Sepsis, Severe。(2)研究目的主題詞：Risk Factors，自由詞：Factor, Risk；Risk Factor；Health Correlates；Correlates, Health；Risk Scores；Risk Score；Score, Risk；Risk Factor Scores；Risk Factor Score；Score, Risk Factor；Population at Risk；Populations at Risk。(3)研究方法主題詞：Case-Control Studies，自由詞：Case-Control Study；Studies, Case-Control；Study, Case-Control；Case-Comparison Studies；Case Comparison Studies；Case-Comparison Study；Studies, Case-Comparison；Study, Case-Comparison；Case Control Studies；Case Control Study；Studies, Case Control；Study, Case Control；Cohort Studies；Cohort Study；Studies, Cohort；Study, Cohort。本次系統評價根據系統評價和Meta分析首選報告項目聲明[11]中的指南進行。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①國內外發表的關于危重患者BSI的危險因素的研究；②研究對象為≥18歲的住院患者；③符合BSI診斷標準[12]。排除標準：①重復發表的文獻；②只研究CLABSI的文獻；③原始研究中未提供有效數據或數據不完整的文獻；④研究對象為新生兒、兒科、孕產婦或入住前已診斷為BSI；⑤除外新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)、惡性腫瘤、燒傷、中毒、移植術后患者。⑥BSI的集體爆發。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究人員獨立完成文獻篩選和資料提取，交叉核對，如意見不一致，則與第3名研究人員協商后解決。資料提取內容主要包括研究的基本信息(文題、作者及發表時間)、研究類型、研究時間、地區、危險因素、診斷標準、樣本量及研究結果等。

1.4 文獻質量評價

病例-對照研究、隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)進行文獻質量評價。該量表通過3大塊8個條目評價病例-對照研究和隊列研究，具體內容包括研究人群選擇、可比性、暴露評價及結果評價。NOS對文獻質量的評價采用了星級系統的半量化原則，滿足標準得1顆星，滿分為9分。由2名研究員獨立評價每篇文獻，并交叉核對，如意見不一致，則通過討論解決或尋求第3方裁定。

1.5 統計學方法及偏倚風險

應用RevMan 5.0軟件對資料進行Meta分析。計數資料選擇比值比(odds ratio，OR)作為效應分析統計量，各效應量均提供95%CI。納入研究之間的異質性采用I2表示，若P>0.1，I2<50%，提示研究間同質性較好，采用固定效應模型進行分析；若P≤0.1，I2≥50%，提示研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析。采用RevMan 5.0軟件的漏斗圖評價文獻發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻的特征

共檢索到13 691篇文獻，按照納入排除標準后最終篩選出11篇文獻，文獻篩選流程圖見圖1。入選文獻發表時間為2001至2020年，其中10篇為英文文獻，1篇為中文文獻，多中心研究有3篇，其余均為單中心研究。其中涉及“既往暴露于抗生素”這一危險因素的共有4篇研究，其余危險因素多納入2篇文獻。NOS質量評分最高為8星，有3篇文獻，最低為4星，有1篇文獻。文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of study selection

表1 納入文獻的基本特征

續表1

2.2 危險因素

在11篇文獻中，對≥2篇文獻共同涉及的危險因素進行了Meta分析，其中4項研究涉及既往暴露于抗生素[13-15, 21]；3項研究涉及呼吸衰竭[18-19, 21]、膿毒癥[13, 21-22]、深靜脈置管[18-19, 22]；2項研究涉及腸外營養[13, 20]、免疫抑制[16, 21]、機械通氣[18-19]、心臟事件[13, 19]、抗生素使用數量[15, 18]、腎替代治療[20, 23]和肺炎[22-23]。在以上11項危險因素當中，呼吸衰竭、膿毒癥、深靜脈置管、腸外營養、免疫抑制、機械通氣、心臟事件以及既往暴露于抗生素這8項危險因素經過合并效應值后，差異有統計學意義(P<0.05)，是危重癥患者發生BSI的危險因素(圖2)。

2.3 異質性檢驗

依據文獻研究變量特征，對納入文獻進行異質性檢驗，結果顯示呼吸衰竭、膿毒癥、深靜脈置管、腸外營養、免疫抑制、機械通氣以及心臟事件相關文獻各組間不存在異質性(I2<50%,P>0.1)，采用固定效應模型進行Meta分析；既往暴露于抗生素相關文獻各組間存在異質性(I2=88%,P≤0.1)，采用隨機效應模型進行Meta分析，異質性檢驗結果見圖2。

2.4 偏倚評估

對有統計學意義的危險因素進行了漏斗圖描繪以評估偏倚風險，漏斗圖對8項危險因素呼吸衰竭、膿毒癥、深靜脈置管、腸外營養、免疫抑制、機械通氣、心臟事件以及既往暴露于抗生素的偏倚風險評估見圖3。

圖3 危重癥患者發生BSI危險因素漏斗圖Fig.2 Funnel plot of risk factors for bloodstream infection in critically ill patientsA: parenteral nutrition; B: respiratory failure; C: sepsis; D: venous catheter catheterization; E: immunosuppression; F: mechanical ventilation; G: cardiovascular events; H: previous antibiotic exposure; BSI: blood stream infection.

3 討論

BSI在危重癥患者中具有很高的發病率及病死率，國內外關于BSI危險因素的相關研究多側重于CLABSI危險因素的分析，或者只針對某一疾病或病原菌的研究，而且不同研究納入的危險因素也存在爭議。研究[22]顯示N-CLABSI和CLABSI具有相似的不良結果，并且N-CLABSI已被證實是危重癥患者發生不良臨床結局的重要獨立危險因素，因此，N-CLABSI應當引起更廣泛的關注，且在危重癥患者中更應備受重視。研究[24]顯示肥胖和BSI的發生具有相關性，對肥胖患者的密切關注及合理管理可以降低此類患者BSI的發生率。因此重視BSI尤其是N-CLABSI的發生及危險因素進行控制和預防，可能減少ICU患者BSI的發生率。

Meta分析[25]的結果，導管留置時間、多腔導管、股靜脈置管、腸外營養、住ICU時間、疾病嚴重程度、合并糖尿病是ICU患者發生CLABSI的危險因素。CLABSI的危險因素和置管部位、導管特點及導管相關操作有關[26]。而N-CLABSI的危險因素包括消化道出血、創傷、胰腺炎、外科手術、血管內導管、膿毒癥、肺炎、腹腔內感染[14]。由此可見，CLABSI及NCLABSI危險因素存在差異，這和其他研究[27]觀點一致。本研究納入了13 691篇文獻，結果表明，腸外營養、呼吸衰竭、膿毒癥、深靜脈置管、免疫抑制、機械通氣、心臟事件、既往暴露于抗生素是BSI發生的危險因素。其中腸外營養、深靜脈置管增加了CLABSI的風險，通過中心靜脈導管集化束的管理可以減少CLABSI的發生[28-29]。既往暴露于抗生素是本研究納入文獻數量最多的危險因素，抗生素的應用和多重耐藥菌產生、膿毒癥的發生相關[30]。因此應當提高認識并建立健全感染控制和抗生素管理計劃，以減輕醫院BSI的負擔。呼吸系統是目前院內獲得性BSI的主要感染部[31]，存在呼吸衰竭及機械通氣的患者更容易出現病原菌定植，增加了院內感染的風險。膿毒癥、免疫抑制、心臟事件在一定程度上反應了疾病嚴重程度，與感染本身相比，這些潛在疾病似乎是患者更重要的致死原因，提示對于存在以上危險因素的患者注重提高危險意識，積極治療合并癥以減少BSI的發生率。

此外，本研究也存在一定局限性:(1)各研究納入的危險因素差別較大，對同一危險因素的研究數量少，多數研究只有2篇，雖然Meta分析結果顯示研究無異質性，但因為納入研究少，結果可能存在偏倚。(2)對于既往暴露于抗生素的危險因素的分析結果顯示存在異質性，考慮與納入研究的研究目的及研究人群不一致有關，但因為納入文獻數量少，未能進一步進行亞組分析。(3)本研究納入的文獻沒有對CLABSI及N-CLABSI進行分組，因此未能進行亞組分析，不能對CLABSI及N-CLABSI危險因素進行比較。

綜上所述，本研究結果表明，ICU患者BSI的發生存在多種危險因素，但對于危險因素的研究仍存在爭議，仍需要大樣本的隊列研究進一步加以證實。