惡性腫瘤住院患者靜脈血栓的相關危險因素分析

甘荷霞，張秀萍，李芳，蘇志敏，李智勇

復旦大學附屬中山醫院廈門醫院腫瘤內科，福建廈門 361015

腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥（tumor-associated venous thromboembolism,TAVTE） 指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）。 VTE 是惡性腫瘤患者主要并發癥之一， 首次發生VTE 的患者中20%～30%和腫瘤相關[1-2]，而腫瘤患者VTE 的發生率呈逐年上升趨勢，2.9%～20%，比非腫瘤患者高 4～7 倍，而接受化療的腫瘤患者中則升高6.5 倍。為了加強對腫瘤患者的VTE 防治工作，探索惡性腫瘤患者VTE 發生的相關危險因素，實施個體化VTE 防治策略尤為重要[3-5]。該研究回顧性分析2018 年8 月—2019 年12 月復旦大學附屬中山醫院廈門醫院腫瘤內科收治住院的40 例合并VTE 的惡性腫瘤患者及同期收治的377 例無VTE的惡性腫瘤患者臨床資料，進行病例對照分析，探討惡性腫瘤患者VTE 發生的相關危險因素， 以期提高惡性腫瘤患者靜脈血栓發生的早期識別， 對臨床上針對腫瘤相關性VTE 的個體化防治工作起到一定的指導作用。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析復旦大學附屬中山醫院廈門醫院腫瘤內科收治的417 例腫瘤患者臨床資料，40 例發生靜脈血栓的惡性腫瘤患者為血栓組； 無靜脈血栓的377 例惡性腫瘤患者為無血栓組。

1.2 方法

經統一培訓的調查員對納入該研究所有患者的病例資料進行查閱，并記錄患者的一般資料、合并癥及相關檢查化驗結果。 腫瘤負荷大定義： 腫瘤最大徑≥5 cm或彌漫性腫瘤病灶。 上下肢深靜脈血栓的診斷依據為單側肢體疼痛或酸痛 ， 行走或活動后加重 ，伴 腫脹 ，雙側肢體周徑相差＞1 cm， 靜脈加壓超聲(compressionvenous ultrasonography，cus)提示對應靜脈血管內有血栓形成，經積極抗凝溶栓 治療好 轉。 肺動脈栓塞PE 診斷依據： 有胸悶、 暈厥等癥狀 ， 螺旋CT 肺 動脈造影(CTpulmonaryangiography，CTPA)提示有充盈缺損 ，經積極抗凝溶栓治療好轉。

1.3 統計方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件處理數據，計量資料用（）表示，采用 t 檢驗；計數資料用[n(%)]表示，采用 χ2檢驗；危險因素采用二項Logistic 回歸進行分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況及影響靜脈血栓形成的單因素分析

40 例血栓患者中男性 22 例，女性 18 例，377 例無VTE 患者中男性247 例，女性130 例，兩組性別構成差異無統計學意義（χ2=1.747，P=0.186）。 單因素分析提示高齡、腫瘤分期、LDH、腫瘤負荷大、靶向治療或激素治療、 是否 BMI>25 kg/m2、PS 評分、 白細胞、D-二聚體、HB、血清白蛋白、肺部感染、腫瘤壓迫情況及中心靜脈置管等因素兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者發生靜脈血栓的單因素分析

2.2 惡性腫瘤患者靜脈血栓形成的多因素分析

對單因素分析差異有統計學意義的因素進行Logistic 回歸分析，提示腫瘤分期、高D-二聚體、低血清白蛋白、肺部感染、腫瘤壓迫及中心靜脈置管是住院惡性腫瘤患者血栓發生的獨立危險因素。 見表2。

表2 住院惡性腫瘤患者發生血栓相關因素Logistic 回歸分析結果

2.3 各瘤種合并血栓的分布情況

該研究中， 所有腫瘤患者的血栓發生總比例為9.59%（40/417），其中婦科惡性腫瘤 22.73%（5/22）、胃癌13.04%（9/69）、肺癌 12.90%（8/62）、胰腺癌 11.76%（2/17）存在較高血栓發生風險，而乳腺癌3/28（10.71%）、食管癌 9.68%（3/31）、軟組織惡性腫瘤 7.40%（2/27）、頭頸部惡性腫瘤0.00%（4/21）患者的血栓風險相對較低。

2.4 靜脈血栓形成部位

40 例發生血栓的患者中，下肢靜脈血栓患者23 例(57.50%)，上肢靜脈血栓患者1 例，肺栓塞4 例，頸內靜脈血栓3 例，腔靜脈血栓2 例，彌漫性血管內凝血3 例，右心房血栓1 例，腸系膜下靜脈血栓1 例，導管相關性血栓2 例。 其中有臨床癥狀患者14 例，重癥患者4 例。

3 討論

深靜脈血栓形成是惡性腫瘤患者常見并發癥之一， 也是惡性腫瘤患者常見的死亡原因。 雖然近年來NCCN 及國內均發布了腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療指南，但因腫瘤患者常涉及多學科、合并各種疾病、 內環境復雜，VTE 防治循證醫學資料多而復雜，臨床工作中對預防性抗凝治療及抗凝后出血風險的認識未達成一致[6-9]。因此，探討分析VTE 的危險因素對于腫瘤患者深靜脈血栓防治具有重要意義。

對單因素分析差異有統計學意義的因素進行Logistic 回歸多因素分析，提示腫瘤分期、高D-二聚體、低血清白蛋白、肺部感染、存在腫瘤壓迫及中心靜脈置管的 OR 值 分 別 為 0.170、1.246、0.866、10.751、42.694、4.178， 提示這些因素是住院惡性腫瘤患者血栓形成的獨立危險因素。 這與吳卿告示[10]學者在相關研究中得出，中心靜脈置管、肺部感染、腫瘤壓迫的OR 值分別為9.094、7.564、2.342，是住院惡性腫瘤患者血栓形成的獨立危險因素，與該文所得結果相近。D-二聚體水平是一種特異性降解產物， 主要是經纖溶解水解交聯纖維蛋白后所產生，也是血栓溶解標志物之一，其表達水平上升能夠反映出纖溶系統、凝血系 統激活狀態，纖維蛋白血栓形成后出現纖溶現象時，D-二聚體水平水平會呈上升趨 勢，故D-二聚體水平指標可用于機體形成血栓的評估指標，目前尚無血栓形時的絕對界限值，腫瘤治療期間應嚴格監測血清D-二聚體水平變化[11-13]。 感染也是血栓形成的危險因素之一， 感染狀態下機體大量釋放炎癥因子，損傷血管內皮細胞、促進凝血，血栓發生率增加。 腫瘤壓迫血管腔、患者長期臥床等因素使血流流動減緩，也造成血栓形成。 此外，中心靜脈置管因導管細長、化療藥物的強刺激性，易出現堵管、導管性感染等并發癥，也易發生導管相關性靜脈血栓[14-16]。

該研究表明惡性腫瘤患者血栓發生的風險與腫瘤病理類型相關，婦科腫瘤（宮頸癌、卵巢癌等）、胃癌、胰腺癌、食管癌、肺癌等是血栓性疾病的高危瘤種，這與既往其他相關研究結果類似[17]。 此外，腫瘤患者并發血栓臨床表現多樣，包括肢體深淺靜脈血栓、肺栓塞、門脈、腸系膜靜脈栓塞、腦栓塞、彌漫性血管內凝血和動脈栓塞、導管相關性血栓等，其中以下肢靜脈血栓最為常見， 該組研究下肢靜脈血栓患者占57.5%(23/40)，位于各血栓之首。

該研究相比以往研究探討了一些新的危險因素，如腫瘤負荷、乳酸脫氫酶、血清白蛋白等因素對惡性腫瘤患者血栓形成的影響。乳酸脫氫酶（LDH）是一種糖酵解酶，當發生腫瘤細胞或細胞壞死時LDH 升高，LDH 明顯升高提示腫瘤負荷大或細胞大量壞死。 腫瘤負荷大的患者，常有臨床分期晚、一般情況差、長期臥床、合并惡液質、感染等臨床特征，腫瘤細胞產生大量促凝物質和細胞因子，加上細胞大量壞死引起的炎癥反應、炎癥因子大量釋放、損傷血管內皮等，這些均嚴重影響血液動力學及凝血、抗凝系統失衡，使血栓風險明顯增加[18]。該研究單因素分析提示高血清乳酸脫氫酶、 腫瘤負荷大是惡性腫瘤患者血栓形成的危險因素， 但多因素分析差異無統計學意義，考慮該研為單中心、回顧性分析，后續待多中心、前瞻性循證醫學證據繼續驗證。

綜上所述，對于具有高齡、高D-二聚體、低血清白蛋白、肺部感染、腫瘤壓迫及中心靜脈置管等危險因素的惡性腫瘤患者， 血栓風險較高， 應做VTE 的影像篩查，及時診斷并治療，篩查后未確診VTE 者，若無抗凝禁忌，建議積極抗凝治療。