胰島素抵抗在腦小血管病診斷中的預測價值

周旭游， 胡 進， 胡旻雷， 陳 寧， 曲 娟， 顏慧蓉， 潘 杰

近年來，腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)在腦血管疾病中的地位越來越突出，它作為腦血管病的重要組成部分，臨床上卻常常容易被忽略，其主要表現為腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)、腦出血、皮質下白質病變(white matter lesions，WMLs)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)等[1]。有調查顯示中國人群中CSVD所引起的LI占缺血性腦卒中的25%～50%[2]。在60歲以上人群中，超過80%的老年人存在皮質下白質改變，或者腦室周圍白質改變。同樣，CMBs也普遍存在于老年人群，其在≥80歲人群中的占比達36%[3]。目前，CVSD的發病機制仍然不是很清楚，但研究多認為是多因素共同參與的結果，包括血管壁結構的改變、血腦屏障的損傷、細胞間液重吸收障礙以及炎癥反應等[4,5]。而年齡和高血壓，被認為是CVSD最明確的危險因素[6]，尚有眾多危險因素未被研究所證實，但它們對CSVD的發病有著重要影響，因此尋找CSVD的獨立危險因素，從而針對性的給與預防措施，對于減少CSVD的發生具有重要意義。

研究表明，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)能夠損害血管內皮、促進氧化應激及炎癥反應，破壞血腦屏障[7]，由于肌肉、脂肪或肝臟不能適當地使用胰腺所產生的胰島素，在處理相同數量的葡萄糖時需要更多的胰島素。一般認為，它是發展至糖尿病的終末狀態，也是代謝綜合征的核心環節，能夠加快動脈硬化形成[8]。不僅如此，IR與脂代謝紊亂、凝血功能異常、血流動力學紊亂有關[9]。有證據顯示IR與腦梗死的發病相關，甚至能影響其嚴重程度及預后[10]。但鮮少有研究報道IR與CSVD的相關性，本研究的目的旨在探索IR與CSVD的關聯性及它在CSVD診斷中的預測價值，為CSVD找到更敏感、特異、易于臨床應用的早期診斷指標，有效預防策略及治療措施，做到對CVSD的有力防控，進而使老年人的生活質量得到提高。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續納入2019年8月-2020年12月就診于嘉興市第一醫院被診斷為CSVD的患者118例作為觀察組，并隨機選取54例非CSVD的缺血性卒中患者為對照組。其中，CSVD組男性67例，占比56.8%；非CSVD組男性27例，占比50.0%。觀察組平均年齡(68.1±11.7)歲，對照組平均年齡(65.1±12.7)歲。納入和排除標準：納入標準：(1)所有CSVD患者均符合中國腦小血管病診治共識診斷標準[11];(2)年齡>18歲。排除標準：(1)有顱內出血、感染、腫瘤等其它顱內疾患；(2)嚴重心、肝、腎及血液系統等重要臟器疾病；(3)有核磁檢查的禁忌證或不能耐受核磁共振檢查；(4)目前或者1個月內有接受過外源性胰島素治療史。

1.2 方 法

1.2.1 一般資料收集 所有入組患者均記錄以下資料：年齡、性別、體重指數、高血壓史、糖尿病史、腦血管疾病史、吸煙史和飲酒史等。所有患者于入院后24 h內抽取血樣，測定總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖、空腹胰島素、高敏C-反應蛋白(hs-CRP)、載脂蛋白A(Apo-a)、載脂蛋白B(Apo-b)、同型半胱氨酸(HCY)及糖化血紅蛋白。

1.2.2 胰島素抵抗評定 IR采用穩態模型進行評估，采用以下公式：空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/l)/22.5，計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)[12]。

1.2.3 影像學評估及CSVD分級 所有入選患者均完成頭部MRI檢查，包括DWI、T1、T2、FLAIR、SWI以及MRA序列。CSVD在MRI下的標志性特點包括：新發皮質下小梗死、腔隙、腦白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)、血管周圍間隙擴張(enlarged perivascular spaces，EPVSs)以及CMBs。新發皮質下小梗死表現為MRI上一支穿支動脈供血區域的新發梗死，在DWI序列上呈高信號；腔隙表現為一個圓形或卵圓形充滿液體(腦脊液相似信號)的腔隙灶，位于皮質下，直徑為3～15 mm，與先前穿支動脈供血區域的急性皮質下梗死或出血部位一致，在FLAIR序列上的特點為環狀高信號，而中心低信號；白質高信表現為T2WI、FLAIR序列為高信號，T1WI為等信號或低信號；包繞血管，沿著血管走行的間隙穿過灰質或白質，其內充滿液體信號；血管周圍間隙表現為在所有序列中，這些間隙與腦脊液的信號相同，T2序列高信號，T1或FLAIR呈低信號，在與血管走向平行的層面上呈線性，垂直的層面上呈圓形或卵圓形，直徑小于3 mm；微出血表現為在SWI序列圖像上有小的散在信號(通常直徑為2～5 mm，有時達10 mm)。CSVD的分級：采用CSVD評分進行嚴重程度分級，該評分包括以下內容：(1)存在1個或以上腔隙；(2)伴有1個或以上微出血；(3)基底神經節及半卵圓區血管周圍間隙(1級：0～10個EPVS；2級：11～25個EPVS；3級：>35個EPVS)；(4)腦室旁白質或深部白質病變(使用Fazekas量表進行評估[13]：腦室旁白質病變評分：① 0分：無病變；② 1分：點狀薄層病變；③ 2分：呈斑片狀病變；④ 3分：片狀不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。深部白質病變：① 0分：無病變；② 1分：點狀病變；③ 2分：病變開始融合；④ 3 分：病變大面積融合)。其中：符合(1)、(2)條件者，CSVD評分各積1分。滿足EPVS等級≥2級者，CSVD評分積1分；滿足Fazekas量表腦室旁評分=3分或深部白質病變評分≥2分這，CSVD評分積1分。因此，CVSD評分總分為4分(0～4分)，分數越高，病情越重。以此分級，0～1分定義為輕度;2分為中度;3～4分為重度[14]。

2 結 果

2.1 基線資料 本研究共入選172例，其中CSVD組118例，非CSVD組54例。以HOMR-IR≥3作為IR的閾值[15]，得到IR患者84例，非IR患者88例。CSVD患者與非CSVD患者之間的臨床特征(見表1)。高血壓史及既往卒中史在CSVD患者顯著高于非CSVD患者，同時CSVD組相較于非CSVD組，具有更高的HOMA-IR指數、BMI、空腹胰島素、sdLDL以及hs-CRP水平(P<0.05)。此外，將IR患者與非IR患者進行臨床資料比較后發現，IR組中CSVD的患病率顯著高于非IR組(P=0.015)(見表2)。IR患者的比例隨著CSVD分數的增加而升高，其占比在評分=0～1、2、3、4中分別為44.1%、56.0%、73.1%、75.0%(見圖1)。此外，中重度CSVD患者的IR比例遠高于輕度CSVD患者，結果為66.1%和44.1%，差異具有顯著性(P<0.05)(見圖2)。因此，我們推測IR是CSVD進展的一個重要因素，它不僅與其發病機制有關，在CSVD的進程中同樣有重要影響。進一步通過二元Logistic回歸分析發現CSVD與HOMA-IR指數具有相關性。非CSVD組患者的HOMA-IR指數明顯低于CSVD組(P<0.05)(見圖3)。為排除混雜因素干擾，本研究通過多元Logistic回歸對CSVD的危險因素進行分析，結果顯示IR與CSVD具有相關性，其OR=1.18(95%CI1.01～1.38)(見表3)。最后，本研究通過ROC曲線評估IR預測CSVD發病的價值。ROC曲線下面積為0.64，最佳臨界值為2.54，在此閾值上，HOMA-IR指數預測CSVD的敏感性為65.25%，特異性62.96%(P=0.004)(見圖4)。

圖1 各CSVD評分組中IR患者占比

圖2 輕度CSVD與中重度CSVD患者IR人數的比較

圖3 HOMA-IR指數在CSVD患者與非CSVD患者中的分布

圖4 關于HOMA-IR指數預測CSVD發病的ROC曲線

表1 CSVD組與非CSVD組間臨床資料的比較

表2 IR組與非IR間臨床資料的比較

表3 CSVD相關危險因素的多元Logistic回歸分析

3 討 論

研究表明，當機體處于IR狀態時，血漿中的葡萄糖由于無法從血液循環中正常代謝，會誘導胰島β細胞釋放胰島素，形成高胰島素血癥。而胰島素能夠加強腎臟的重吸收作用，致使機體水鈉潴留；并能作用于血管平滑肌，誘導細胞內鈣離子聚集，抑制血管舒張；還能提升交感神經系統與RAAS系統的興奮性，促使血壓升高[16]。此外，研究還發現胰島素能作用于主動脈內皮細胞，誘導內皮素的合成[17]，它是一種強烈的血管收縮劑。在上述病理機制的作用下，小動脈的結構、管壁隨之改變，進而出現狹窄、迂曲、閉塞等改變，最終導致LI、WMLs以及CMBs[18]，成為CSVD最鮮明的特點。在我們的研究中也發現，CSVD患者較非CSVD人群具有更高的IR水平；另一方面，IR人群比非IR人群具有更高的CSVD比例，兩個結果均提示IR是CSVD起病的重要危險因素。

此外，IR可損傷血管內皮[19]。我們知道，血管內皮能夠保護血管，保持其穩定性，防止白細胞和血小板聚集，并能產生NO等舒血管物質[20]。有學者對冠心病患者血管內皮損害的研究發現，IR能影響冠心病患者血管內皮的損害程度[21]。而血管內皮的損傷一方面可進一步促進動脈硬化的形成；另一方面，在顱內微血管內皮受損后可使血腦屏障的通透性增加。對CSVD的動物模型研究發現，在早期階段血腦屏障就發生了微損傷，當血液中的成分進入到血管周圍間隙及腦實質后，可造成神經細胞及膠質細胞損害[22]。也有研究發現腦組織出現CMBs及LI等病變的部位與血腦屏障的損傷分布一致，提示CSVD可能是從血管內皮損傷開始[23]。

前述提到內皮損傷是CSVD的發病機制之一，而炎癥與血管內皮損傷密切相關。CRP 作為一項敏感但非特異性的炎性因子被研究的最為廣泛。研究發現CRP與LI、WMH、CMBs以及EPVSs存在相關性[24]。Hilal[25]等進行的一項研究發現較高的CRP 水平與腔隙增加、EPVSs和深部/小腦幕下微出血有關。本研究結果顯示CSVD患者較非CSVD人群具有更高的CRP水平，這與以往的研究結果相一致。除了CRP，尚有多種炎癥因子參與了CSVD的發生，比如IL、TNF-α、Lp-PLA2等[26]。IR本身就是一種慢性炎癥，炎癥因子通過胰島素信號通路干擾其信號轉導，而IR又能影響多種炎癥因子水平，兩者相互影響。因此，IR也間接參與了CSVD的發生發展過程，不同的炎癥因子可能通過同一途徑或者不同途徑參與到CSVD的發病過程，通過介導內皮功能障礙、破壞緊密連接蛋白、重塑細胞外基質、激活膠質細胞等，在CSVD的形成過程中扮演著重要角色。

本研究通過證實IR對CSVD的診斷具有一定的預測價值，有助于臨床中對CSVD的早期識別，減少CSVD的漏診率，通過早期發現并改善IR水平對于預防CSVD的發生、延緩CSVD的發展或減輕其嚴重程度、減少不良預后都具有一定的積極意義。