不同劑量雷公藤顆粒聯合紫癜I號方治療兒童反復發作性過敏性紫癜的臨床研究

丁 櫻，李雪軍，張 霞，韓姍姍，徐閃閃，代彥林，孫昭恒，孫利輝

不同劑量雷公藤顆粒聯合紫癜I號方治療兒童反復發作性過敏性紫癜的臨床研究

丁 櫻1, 2, 3*，李雪軍1, 2, 3，張 霞1, 2，韓姍姍1, 2，徐閃閃1, 2, 3，代彥林1, 2, 3，孫昭恒1, 2, 3，孫利輝1, 2, 3

1. 河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 45000 2. 河南中醫藥大學兒科醫學院，河南 鄭州 45000 3. 河南中醫藥大學，河南 鄭州 450000

探討不同劑量雷公藤顆粒聯合紫癜I號方治療兒童反復發作性過敏性紫癜（recurrent Henoch-Sch?nlein purpura，RHSP）的療效及近期安全性。篩選2020年4～12月河南中醫藥大學第一附屬醫院兒科腎臟病區RHSP患兒144例，隨機分為試驗1組、試驗2組、中醫對照組和西醫對照組。試驗1組給予0.025 g/(kg·d) 雷公藤顆粒[雷公藤飲片0.5 g/(kg·d)]＋紫癜I號方，試驗2組給予0.035 g/(kg·d) 雷公藤顆粒[雷公藤飲片0.7 g/(kg·d)]＋紫癜I號方，中醫對照組給予紫癜I號方，西醫對照組給予氯雷他定＋維生素C＋潑尼松片。治療4周，隨訪8周，比較4組療效及不良反應。試驗1組、試驗2組皮疹療效、臨床療效均優于中醫對照組和西醫對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。治療后試驗2組中醫癥狀總積分、皮疹（主癥）積分、次癥積分均優于試驗1組、中醫對照組、西醫對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。4組患兒不良反應發生率、皮疹復發率、腎臟損傷發生率差異均無統計學意義（＞0.05）。0.025、0.035 g/(kg·d)劑量雷公藤顆粒聯合紫癜I號方可促進RHSP患兒皮疹消退，以0.035 g/(kg·d) 雷公藤顆粒總有效率更高，短期臨床應用未發現明顯不良反應。

反復發作性過敏性紫癜；雷公藤顆粒；紫癜I號方；臨床研究；兒童

反復發作性過敏性紫癜（recurrent Henoch-Sch?nlein purpura，RHSP），是兒童較為常見的全身性白細胞碎裂性小血管炎[1]，部分學者將皮疹反復新出（≥3次），經常規治療2周病情無緩解者視為“難治性過敏性紫癜”[2]。紫癜反復發作是引起腎臟損傷的危險因素[3]，對于該病反復發作及其所致的腎臟損害，尚無統一的治療方案，而有效藥物雷公藤多苷片也因其性腺損害不良反應及說明書“兒童禁用”標識，使其在兒科臨床應用中受限。丁櫻教授依據兒童體質量首次將雷公藤顆粒應用于臨床并探索其劑量。前期回顧性研究[4]表明，雷公藤顆粒中、高劑量 [0.025、0.035 g/(kg·d)] 聯合紫癜I號方均能有效促進RHSP患兒皮疹消退，提示以體質量“精準”計算兒童使用雷公藤顆粒的劑量對提高臨床療效及規避雷公藤不良反應有積極意義。本研究采用前瞻性、隨機對照的方法，進一步對2種劑量的雷公藤顆粒聯合紫癜I號方治療RHSP的療效及近期安全性進行評價，為雷公藤顆粒在兒科臨床中的應用及研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 試驗總體設計

采用前瞻性、隨機對照的方法，納入2020年4～12月河南中醫藥大學第一附屬醫院兒科腎臟病區RHSP患兒144例，依據隨機數字表法分為試驗1組、試驗2組、中醫對照組和西醫對照組，每組各36例。樣本量計算依據：根據前期回顧性分析，將治療4周試驗組總有效率控制在96.0%，對照組總有效率控制在70.5%，按1∶1∶1∶1進行分配，在預計2組差異（）為15%、顯著性水平α＝0.05、把握度（1－β）＝80%、失訪率為20%的情況下，采用梅斯醫學樣本量計算工具估算試驗組樣本量為36例，對照組樣本量36例，總樣本量144例。本研究已通過河南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審批（批件號2019YL-144-01）。

1.2 診斷標準

RHSP的界定參考《諸福棠實用兒科學》第8版[5]及“難治性過敏性紫癜”納選標準[2]擬定：①紫癜反復新出，2周內皮疹新出次數≥3次；②經常規治療2周或2周以上，紫癜仍反復新出者。

1.3 納入標準

①符合RHSP的入選標準；②中醫辨證屬血熱妄行者；③2周≤病程≤1年；④3歲≤年齡≤16歲；⑤患兒及其家屬同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①伴有其他頑固性變態反應性疾病，如頑固性蕁麻疹；②伴有嚴重消化道癥狀或腎臟損傷表現者；③合并其他臟器損害或伴有精神、神經系統、造血系統疾病等。

1.5 治療方案

①試驗1組給予0.025 g/(kg·d) 雷公藤顆粒 [相當于雷公藤飲片0.5 g/(kg·d)]＋紫癜I號方；②試驗2組給予0.035 g/(kg·d) 雷公藤顆粒 [相當于雷公藤飲片0.7 g/(kg·d)]＋紫癜I號方；③中醫對照組給予紫癜I號方；④西醫對照組予氯雷他定＋維生素C＋潑尼松片。療程4周。

雷公藤配方顆粒（江陰天江藥業有限公司生產，批號19066584），0.5 g/袋，相當于中藥飲片10 g，每天分2次沖服。紫癜I號方由生地30 g、丹皮18 g、紫草30 g、忍冬藤30 g、海風藤30 g、絡石藤30 g、川芎15 g、水牛角粉45 g、地膚子20 g、當歸20 g、連翹20 g、甘草9 g組成（各藥味為配方顆粒劑，購自河南中醫藥大學第一附屬醫院中藥配方顆粒藥房，由江陰天江藥業有限公司提供；采用飲片水提液進行濃縮、噴霧干燥、制粒，水分≤8.0%，中藥飲片符合《中國藥典》2020年版規定的質控標準）。體質量20 kg以下患兒每天用量1/3，體質量20～40 kg患兒每天用量1/2，體質量40 kg以上患兒每天1劑，均分2次沖服。氯雷他定片（商品名開瑞坦，10 mg/片，拜耳醫藥上海股份有限公司，批號JS12884），患兒體質量＞30 kg，10 mg/d；患兒體質量≤30 kg，5 mg/d。維生素C片（100 mg/片，華南藥業有限公司，批號20210122），100 mg/次，3次/d。潑尼松片（5 mg/片，浙江仙琚制藥有限公司，批號2012122），1 mg/(kg·d)，分3次口服；3 d后改為晨起頓服，2 d減5 mg，直至減停，最大量不超過60 mg。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效指標 ①統計0周、4周皮疹消退時間及皮疹新出次數，進行皮疹療效評價；②記錄0周、4周患兒的皮疹癥狀及次要癥狀，計算癥狀積分，評價臨床療效；③治療結束后隨訪8周，每4周進行1次隨訪記錄，評價患兒皮疹復發率及腎臟損傷發生率。

1.6.2 安全性指標 血常規、尿常規、肝腎功能，于0、2、4、8、12周各檢測1次；免疫六項0、12周各檢測1次；觀察患兒有無白細胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）及粒細胞下降、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高（ALT、AST＞40 U/L）、惡心嘔吐、女性患兒月經異常等不良反應。

1.7 評分標準

中醫癥狀量化評分標準參考2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》試行版[6]。皮疹（主癥）評分標準見表1；中醫次癥量化評分標準（舌脈只記錄不計分）見表2。

表1 皮疹(主癥) 評分標準

Table 1 Criteria for scoring rash (main symptoms)

項目主要癥狀 0分2分4分6分 紫癜顏色無淡紅暗紅鮮紅或紫紅 紫癜受累部位無雙小腿雙小腿、大腿及臀部四肢或累及軀干、顏面部 紫癜數量無散在、少量中等量皮疹密集，或融合成片 紫癜形態無針尖或米粒樣綠豆、黃豆或花生樣硬幣大小，或瘀斑、水皰 紫癜癢感無微覺癢感瘙癢明顯瘙癢劇烈

表2 次癥量化評分標準

Table 2 Quantitative scoring criteria for secondary symptoms

1.8 療效判定標準

1.8.1 皮疹療效評定標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》試行版[8]，將皮疹療效標準擬定為①臨床控制：皮疹全部消退持續無新出。②顯效：皮疹消退≥70%；或皮疹全部消退，但治療期間紫癜少量新出1～2次（＜30%治療前皮疹）。③有效：70%＞皮疹消退≥30%；或皮疹全部消退，但治療期間紫癜少量新出3～5次（50%治療前皮疹＞新出皮疹≥30%治療前皮疹）。④無效：皮疹消退不足30%；或皮疹全部消退，但反復新出＞5次（≥50%治療前皮疹）；或伴有腎臟損害者。

1.8.2 臨床療效評定標準 參考中醫癥狀量化積分、結合實驗室指標，將臨床療效分為以下4個等級：①臨床控制：癥狀、體征消失或基本消失，療效指數≥95%，尿常規無異常；②顯效：癥狀、體征顯著改善，療效指數≥70%，尿常規無異常；③有效：癥狀、體征均有減輕，療效指數≥30%，尿常規無顯著異常[指偶有鏡下血尿者，尿紅細胞（red blood cell，RBC）＜50/μL]；④無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，尿常規示血尿或蛋白尿者，療效指數＜30%。

總有效率＝(臨床控制＋顯效＋有效) 例數/總例數

療效指數＝[(治療前中醫癥狀積分－治療后中醫癥狀積分)/治療前中醫癥狀積分]（尼莫地平法）

1.9 統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行統計分析。計數資料選用2檢驗；計量資料符合正態分布選用單因素方差分析；不符合正態分布，兩組間選用Mann-Whitney U秩和檢驗，多組間選用Kruskal-Wallis H秩和檢驗；等級資料的比較均選用Kruskal-Wallis H秩和檢驗；＜0.05具有統計學意義。

2 結果

2.1 病例基本資料

共納入RHSP患兒144例，4組各36例。共剔除19例，其中試驗1組剔除4例；試驗2組剔除4例；中醫對照組剔除5例；西醫對照組剔除6例。實際納入125例，其中試驗1組32例，試驗2組32例，中醫對照組31例和西醫對照組30例，125例患兒均完成4周治療。剔除原因及占比見表3和圖1。

2.2 基線資料比較

2.2.1 年齡、病程比較 完成RHSP研究125例，患兒年齡3～16歲，病程2～48周，4組患兒年齡、病程無統計學差異（＞0.05），具有可比性。見表4。

表3 各組病例剔除原因

圖1 RHSP病例剔除原因占比

2.2.2 性別、體質量、治療前總積分比較 4組患兒在性別、體質量、治療前中醫癥狀總積分方面無統計學差異（＞0.05），具有可比性。見表5。

2.3 療效比較

2.3.1 皮疹療效比較 試驗1組、試驗2組、中醫對照組、西醫對照組皮疹總有效率分別為93.75%、96.88%、80.65%、70.00%，差異具有統計學意義（＜0.05）。以試驗2組皮疹總有效率最高。兩兩比較，試驗1組、試驗2組皮疹療效均優于中醫對照組、西醫對照組（＜0.05）；中醫對照組皮疹療效優于西醫對照組（＜0.05）；試驗1組與試驗2組皮疹療效無統計學差異（＞0.05），見表6。

2.3.2 治療前后皮疹新出次數、皮疹消退時間比較 4組患兒治療后皮疹新出次數及皮疹消退時間均減少，具有統計學差異（＜0.05）。兩兩比較，試驗1組與西醫對照組，試驗2組與中醫對照組、西醫對照組治療前后皮疹新出次數差值及皮疹消退時間差值具有統計學差異（＜0.05）；中醫對照組與西醫對照組在皮疹消退時間差值上具有統計學差異（＜0.05）；試驗1組與試驗2組治療前后皮疹新出次數差值及皮疹消退時間差值均無統計學差異（＞0.05），見表7。

表4 各組患兒年齡、病程比較

表5 各組患兒性別、體質量和總積分比較

表6 各組患兒皮疹療效比較

與中醫對照組比較：*＜0.05；與西醫對照組比較：△＜0.05，表7、8同

*< 0.05Chinese medicine control group;△< 0.05western medicine control group, same as tables 7 and 8

2.3.3 臨床療效比較 試驗1組、試驗2組、中醫對照組、西醫對照組臨床總有效率分別為87.50%、96.87%、77.42%、63.33%，差異具有統計學差異（＜0.05）。兩兩比較，試驗1組、試驗2組均優于中醫對照組和西醫對照組（＜0.05）；中醫對照組臨床療效優于西醫對照組（＜0.05）；試驗1組、試驗2組臨床療效無統計學差異（＞0.05），見表8。

表7 各組患兒治療前后皮疹新出次數、皮疹消退時間差值比較 ()

2.3.4 治療前后中醫癥狀積分比較 4組患兒治療前后總積分、皮疹（主癥）積分、次癥積分均具有統計學差異（＜0.05）。兩兩比較，治療后試驗2組各項積分與試驗1組、中醫對照組、西醫對照組相比均有統計學差異（＜0.05），治療后試驗1組各項積分與中醫對照組相比具有統計學差異（＜0.05）；中醫對照組與西醫對照組治療后總積分、皮疹（主癥）積分、次癥積分均無統計學差異（＞0.05），見表9。

表8 各組患兒臨床療效比較

表9 各組患兒治療前后中醫癥狀積分比較

Table 9 Comparison of TCM symptom scores of children in each group before and after treatment

組別n/例時間總積分[M (P25，P75)]皮疹(主癥) 積分[M (P25，P75)]次癥積分[M (P25，P75)] 試驗132治療前20 (18，23)18 (16，20)3 (2，4) 治療后0 (0，1)#^0 (0，0)# ^0 (0，0)#^ 試驗232治療前22 (20，26)18 (17，20)3 (2，5) 治療后0 (0，0)#*^△0 (0，0)#* ^△0 (0，0)#* ^△ 中醫對照31治療前20 (18，24)18 (16，20)2 (2，4) 治療后1 (0，9)#0 (0，8)#1 (0，1)# 西醫對照30治療前20 (17，22)18 (14，20)3 (2，4) 治療后9 (3，15)#8 (0，14)#1 (0，2)# H 45.21528.22023.248 P ＜0.001＜0.001＜0.001

與同組治療前比較：#＜0.05；與試驗1組治療后比較：*＜0.05；與中醫對照組治療后比較：^＜0.05；與西醫對照組治療后比較：△＜0.05

#< 0.05 vs same group before treatment;*< 0.05test group 1 after treatment:;^< 0.05 Chinese medicine control group;△< 0.05 western medicine control group after treatment

2.4 安全性比較

試驗1組、試驗2組、中醫對照組各發生ALT升高者1例，中醫對照組發生服藥惡心嘔吐者1例，西醫對照組發生腹痛者2例。試驗1組、試驗2組、中醫對照組、西醫對照組患兒不良反應發生率分別為3.13%、3.13%、6.45%、6.67%，差異無統計學意義（＞0.05）。

2.5 紫癜復發率比較

治療期間試驗1組中止2例（治療期間腎臟損傷者1例，紫癜大量反復新出者1例）；中醫對照組中止6例（治療期間腎臟損傷者4例，紫癜大量反復者2例）；西醫對照組中止3例（治療期間腎臟損傷者3例，12周失訪1例）。試驗1組復發者2例，試驗2組復發者3例，中醫對照組復發者3例，西醫對照組復發者7例，以試驗1組、試驗2組復發率較低，4組患兒皮疹復發率無統計學差異（＜0.05），見表10。

2.6 腎臟損傷發生率比較

對治療期間及隨訪期間出現的腎臟損傷情況進行統計，試驗1組、試驗2組、中醫對照組、西醫對照組患兒腎臟損傷發生率分別為6.25%、6.25%、22.58%、20.00%，無顯著差異（＞0.05），見表11。

表10 各組患兒紫癜復發率比較

表11 各組患兒腎臟損傷發生率比較

3 討論

大多數學者認為RHSP是由免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、IgE所介導的一種反復發作（發作次數≥3次）的全身性毛細血管的變態反應性疾病[7-9]，RHSP的病因及病理機制涉及免疫紊亂、細胞因子表達失常、腸道微生物菌群失調等[10-14]。較尋常HSP相比，兒童RHSP的治療更為復雜，也無統一的診療標準[15]，探索新的治療手段、控制皮疹新出、減少腎臟損傷是臨床研究的目的所在。

中醫將RHSP的病機歸咎于“內有郁熱兼外感伏邪”[16]。丁櫻教授將其病機總結為熱、瘀、虛3個方面[17]，而風邪為致RHSP的主要病因[18-19]，風邪入絡，絡脈閉郁，郁則化熱、化火，火熱與風邪搏結，損傷脈絡，絡損血溢，發為紫癜；治療上則以祛風清熱、涼血解毒、活血通絡為法，據此研制紫癜I號方，切合RHSP熱、瘀之病機。此外，臨證中，丁櫻教授常使用藤類藥物治療RHSP，以求入絡搜邪、祛邪外出之功[20]，對于紫癜反復發作，持久不消者，常在此基礎上加用雷公藤以加強通絡消斑之效，用于治療RHSP之“絡脈性疾病”[21-22]，頗有良效。

雷公藤功能善解毒活血通絡，通過對抗炎癥反應、過敏反應，發揮免疫抑制作用[23-24]，可促進皮膚紫癜消退。前期國家“十一五”“十二五”科技支撐計劃研究證實了清熱止血方聯合雷公藤多苷片可有效減少紫癜性腎炎患兒皮疹新出并降低蛋白尿水平，且副作用可控。但由于雷公藤多苷片說明書“兒童禁用”標識，以及部分家長擔憂其帶來的性腺損害，使該藥在兒科臨床使用中受限。雷公藤顆粒經久煎過濾濃縮而成，其活性成分也被認為是毒性較強的雷公藤甲素（triptolide）、雷公藤紅素（celastrol）等，經水煎后難以提取出，故其毒性相對較低。課題組前期研究初步表明0.025 g/(kg·d)雷公藤顆粒治療RHSP有顯著療效，在國內首次根據兒童體質量開展了對特殊中藥（雷公藤）精準治療的先例。

本研究結果顯示2個劑量的雷公藤顆粒在皮疹療效上及臨床療效上均優于中醫對照組、西醫對照組（＜0.05），以試驗2組的療效最高（96.88%、96.87%），提示雷公藤顆粒聯合紫癜I號方能促進患兒皮疹消退、減少患兒皮疹新出。藥理研究表明，雷公藤的主要成分為雷公藤甲素，具有抑制炎癥、調節免疫、抗腫瘤等多種機制[25]，可通過調節多種炎癥信號通路，如核轉錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）、前列腺素E2受體亞型EP2-蛋白激酶A（prostaglandin E2 receptor subtype EP2-protein kinase A，EP2-PKA）通路等，減少炎癥因子的釋放，起到調節免疫的作用，從而改善皮疹、關節炎等癥狀[26-28]。雷公藤的安全性，尤其是其對性腺的影響是學術界及患兒家長最為關注的不良反應之一。本研究中月經已初潮的女性患兒用藥后均無月經異常的發生，但由于所納入的青春期女性患兒較少，故雷公藤顆粒對性腺的影響還需進一步研究。研究表明，雷公藤對性腺影響是可逆的[29-30]，故只要合理選用劑型，把握好藥物使用劑量，定期監測安全指標，那么針對兒童風濕免疫性疾病，雷公藤制劑也是可以使用的。

本研究首次在國內根據兒童體質量應用雷公藤顆粒，打破了既往中醫根據經驗應用“有毒中藥”的常規劑量，率先開展了以體質量計算兒童應用“有毒”中藥配方顆粒劑量的先例，體現了中醫“有故無殞”的思想。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Clinical study on different dosage ofGranules combined with Purpura No. I prescription in treating children with recurrent Henoch-Sch?nlein purpura

DING Ying1, 2, 3, LI Xue-jun1, 2, 3, ZHANG Xia1, 2, HAN Shan-shan1, 2, XU Shan-shan1, 2, 3, DAI Yan-lin1, 2, 3, SUN Zhao-heng1, 2, 3, SUN Li-hui1, 2, 3

1. The First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 45000, China 2. School of Pediatrics, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 45000,China 3. Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China

To explore the efficacy and short-term safety of different doses ofGranules (雷公藤顆粒) combined with Purpura No. I prescription (紫癜I號方) for children with recurrent Henoch-Sch?nlein purpura.A total of 144 children with RHSP were screened from the pediatric kidney disease area of the First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine from April to December 2020. They were randomly divided into test 1 group, test 2 group, Chinese medicine control group and western medicine control group. Test 1 group was given 0.025 g/(kg·d)Granules [0.5 g/(kg·d) ofdecoction]＋Purpura No. I prescription, test 2 group was given 0.035 g/(kg·d)granules [0.7 g/(kg·d) ofdecoction]＋Purpura No. I prescription, Chinese medicine control group was given Purpura No. I prescription, and western medicine control group was given loratadine＋vitamin C＋Prednisone Tablets. All children were treated for 4 weeks and followed up for 8 weeks to comparative efficacy and adverse effects.The curative effect of skin rash and clinical efficacy in test 1 group and test 2 group were better than that of Chinese medicine control group and the western medicine control group, the differences were statistically significant (< 0.05). The total scores of Traditional Chinese medicine (TCM) symptoms, rash (primary symptom) scores, and secondary symptom scores of test 2 group after treatment were better than those of test 1 group, Chinese medicine control group, and western medicine control group, the differences also were statistically significant (< 0.05). There were no significant differences in the incidence of adverse reactions, rash recurrence, and renal injury in the four groups (> 0.05).0.025 g/(kg·d) and 0.035 g/(kg·d)Granules combined with Purpura No. I prescription both can promote the regression of rash in children, and the total effective rate of 0.035 g/(kg·d)Granules were higher, no obvious adverse reactions were found on short-term clinical application.

recurrent Henoch-Sch?nlein purpura;Granules; Purpura No. I prescription; clinical research; children

R285.64

A

0253 - 2670(2021)24 - 7569 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.24.019

2021-05-20

河南省特色骨干學科中醫學學科建設項目（STG-ZYXKY-2020010）；河南省中醫藥科學研究專項課題（20-21ZY2031）；中國民族醫藥學會科研項目（2020ZY265-400603）；全國名中醫工作室建設項目（2100601-CZ0138）；國家自然基金面上項目（81873343）；河南省中醫藥科學研究專項課題（2019ZY1010）

丁 櫻（1951—），女，漢族，博士后導師，主任醫師，終身教授，國家首批名中醫，長期從事小兒腎臟病的研究。Tel: 18037170642 E-mail: dingying3236@sina.com

[責任編輯 潘明佳]