短暫性腦缺血發作進展為腦梗死的相關危險因素研究進展

劉杰，王保愛

(山西省汾陽醫院神經內科，山西 汾陽 032200)

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)是由局灶性腦缺血或視網膜缺血引起的短暫、可逆的神經功能缺損發作，不伴有急性腦梗死[1]；具有反復發作的特點。腦梗死又稱急性缺血性腦卒中，是一種常見的危害老年人和青少年健康的急性腦血管疾病[2]，具有高發病、高復發、高致殘、高死亡率的特點，是加重社會經濟及心理負擔的主要因素，也是目前中國致殘和致死的主要原因。TIA被認為是腦梗死的先兆癥狀，尤其TIA早期是病情發展為腦梗死的關鍵時期[3]。研究表明，超過49%的急性腦梗死患者有TIA病史[4]。另有研究顯示，在TIA發生后24 h內5%的患者發生腦梗死，48 h內5%的患者發生腦梗死，1周內10%的患者發生腦梗死，1個月內9%的患者發生腦梗死，3個月內10%～20%的患者發生腦梗死[5]。因此，早期發現和干預是預防和避免TIA后繼發性腦梗死的關鍵。尋找TIA進展為腦梗死的危險因素是臨床研究的重點，現對TIA進展為腦梗死的相關危險因素予以綜述，以期為其臨床干預及預防提供幫助。

1 傳統危險因素

多種因素共同影響了TIA進展為腦梗死的過程，對任何群體來說，一個或多個危險因素的存在，雖不能預測腦梗死的發生，但可能增加腦梗死的發病率，其中包括可干預的危險因素和不可干預的危險因素，而可干預的危險因素(傳統危險因素)是臨床關注的重點，其在TIA進展為腦梗死中的作用已得到認可。

1.1年齡 腦血管疾病的發病率與患病率均與年齡呈正相關，機體隨年齡的增長而衰老，人體的生理及各個器官的功能逐漸退化，血液流動變緩、血管壁逐漸硬化，動脈彈性減弱，更易出現腦動脈狹窄，動脈粥樣硬化加重，高血壓、高血糖、高血脂等基礎疾病更易發生。腦血管病發病年齡也越來越年輕化，2012—2016年國家“腦卒中高危人群篩查和干預項目”數據顯示，我國40歲及以上腦卒中患者首次發病的平均年齡為60.9～63.4歲，首次發病年齡構成中，40～64歲年齡段占比超過66.6%[6]。因此，年齡在腦血管病進展中起重要作用，它與其他因素共同影響該過程，但年齡并不是影響腦血管疾病發生的獨立危險因素。

1.2肥胖 肥胖人群的腦血管疾病患病率高于正常體重人群，可能與肥胖和高血壓、高血脂、高血糖的聯系有關，且長期肥胖與腦血管功能障礙有關[7]，但其潛在機制仍不清楚。對長期肥胖小鼠模型的研究發現，小膠質細胞轉化生長因子-β激活激酶1激活導致白細胞介素-18產生增加，盡管長期肥胖，但阻斷大腦中的白細胞介素-18受體有助于預防腦血管功能障礙，同時小膠質細胞轉化生長因子-β激活激酶1的選擇性缺失也可降低長期肥胖的缺血性腦卒中風險，表明小膠質細胞轉化生長因子-β激活激酶1在肥胖相關腦血管功能障礙的發病中起作用[8]。然而，心腦血管疾病患者的預后與肥胖不一定呈正相關，低體質指數腦卒中患者的短期和長期死亡風險增高[9]，故需要重新認識肥胖對腦血管疾病的影響。但目前肥胖仍被認為是TIA進展為腦梗死的危險因素。

1.3高血壓 高血壓是TIA患者進展為腦梗死的危險因素。機體長期處于高血壓狀態時，體內的血管會發生一系列的病理變化，如腦小動脈玻璃樣改變、腦動脈粥樣硬化甚至內膜破裂；同時，血小板在血管內膜上的黏附和聚集，形成血管內血栓，造成動脈血管管徑狹窄或閉塞，最終引發動脈供血區腦組織缺血或梗死。目前，高血壓是誘發腦梗死的獨立危險因素，與非高血壓TIA患者相比，合并高血壓TIA患者更易發生腦梗死[10]。研究發現，反杓型和非杓型高血壓的血壓晝夜節律與急性腦梗死的發生有關，提示在應用降壓藥調節血壓時，應多注意血壓的晝夜節律，而不應僅關注血壓水平[11]。

1.4糖尿病 糖尿病是TIA進展為腦梗死的危險因素，尤其是中年患者。長期的高血糖可促進炎癥細胞因子生長、炎癥發展、血栓形成，可損傷微血管，并促進血管氧化，產生的氧自由基繼續損害血管內皮屏障，進而引起血管壁損害，最終導致腦梗死的發生。隨著糖尿病發病年齡的年輕化，對于中年糖尿病患者，尤其是合并TIA的中年糖尿病患者的血糖控制備受關注。研究顯示，中年人群的2型糖尿病與腦梗死、大腦動脈阻塞有關，而與顱內出血、蛛網膜下腔出血、晚期出血無關，強調控制中年人群2型糖尿病的必要性，以預防晚年腦梗死[12]。

1.5血脂 血脂的升高可直接導致血管內皮細胞損傷、動脈粥樣硬化及顱內動脈管腔狹窄，使腦梗死的發病風險升高，而高脂血癥是TIA進展為腦梗死的危險因素[13]。一項基于中國人群的研究表明，小而密低密度脂蛋白膽固醇水平升高與腦梗死發病率、嚴重程度、預后密切相關[14]，可提供較低密度脂蛋白膽固醇更準確的早期監測指標。

1.6吸煙與酗酒 香煙中的主要危害成分是尼古丁，尼古丁可刺激人體的交感神經，導致心率加快、血管收縮，甚至使血壓短暫升高、血脂異常，這些變化使動脈粥樣硬化進程加快，并增加心腦血管疾病發病的發病風險。對北京海淀區≥40歲人群的研究顯示，吸煙者發生腦卒中的風險是不吸煙者1.86倍[15]。同時，被動吸煙的危害不容忽視。日本大規模前瞻性數據研究顯示，無吸煙史日本女性腦卒中風險增加與成年后被動接觸煙草煙霧有關[16]。吸煙及被動吸煙均是TIA患者進展為腦梗死的危險因素；但酒精與腦卒中的關系仍存在爭議。目前認為，輕、中度飲酒對腦卒中有保護作用，而過量飲酒可增加腦卒中的發生風險。研究顯示，輕度至中度飲酒與腦卒中風險降低無關，但大量飲酒會增加腦卒中的發生風險，而適度飲酒會增加腦出血的發生風險[17]。此外，長期酗酒可引起機體維生素D缺乏，還可引起血管收縮、血壓升高，導致血管阻力增加，加速TIA向腦梗死的進展[18]。因此，吸煙和酗酒是TIA進展為腦梗死的危險因素。

2 血清生物學指標相關危險因素

除傳統危險因素評估外，通常還可通過血清生物學指標對TIA住院患者的病情進展及預后進行綜合評價，其中大部分血清生物學指標最初用于評估其他器官功能狀態，在TIA進展為腦梗死的過程中，血清生物學指標也起到了一定作用，并被認為是TIA進展為腦梗死的危險因素。

2.1同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)升高 血清Hcy通過由日常飲食中攝取的蛋氨酸產生，參與了蛋氨酸和半胱氨酸的代謝過程，并起到了重要作用，Hcy可以在N5-CH3-FH4轉甲基酶的作用下合成甲硫氨酸，正常情況下，體內Hcy分解代謝保持在較低水平，但Hcy代謝存在個人差異，部分人群Hcy水平升高。高Hcy水平會損傷內皮細胞，促使血管平滑肌增殖，導致炎癥和管壁斑塊的形成，增加纖維蛋白原的產生，引起異常凝血并伴有血小板功能障礙，這可能影響缺血性腦卒中的發生。基于中國人群的薈萃分析發現，腦梗死患者血清Hcy水平顯著高于正常健康人群，提示血清Hcy水平可能是腦梗死的危險因素[19]。

Hcy與小血管卒中相關[20]。血清Hcy水平與血管斑塊顯著相關，Hcy可能加劇高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等傳統危險因素，并促使炎癥發生[21]。高Hcy水平患者的腦血管疾病發生風險大幅度升高，因此Hcy被認為是TIA患者進展為腦梗死的危險因素，臨床上早期監測Hcy水平以及對癥治療對預防TIA進展為腦梗死有積極意義。

TIA患者的Hcy水平與血管事件復發風險之間顯著相關，但目前評估Hcy與缺血性腦血管疾病亞型相關性的研究較少。TIA患者及不同亞型缺血性腦血管疾病患者之間的Hcy水平存在差異，國外一項研究顯示，TIA患者Hcy水平顯著高于大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型腦梗死患者，大動脈粥樣硬化型腦梗死患者Hcy水平明顯高于小動脈閉塞型腦梗死患者[22]，這與既往研究以及預期結果不同，因此對于Hcy在TIA進展為腦梗死過程中的作用仍需進一步研究。

2.2尿酸升高 尿酸是一種雜環有機化合物，作為嘌呤代謝的終產物最終隨尿液排出。尿酸是血漿中最重要的抗氧化劑之一，并可能對動物模型的神經起保護作用，但其相關人體研究結果存在爭議。有證據表明，尿酸水平可能與腦卒中結局的改善有關，低尿酸水平與缺血性腦卒中的不良預后有關[23-24]。另有學者認為，高尿酸可通過誘發血管內皮功能障礙、增加氧化應激、誘導炎癥、活化腎素血管緊張素醛固酮系統來介導心腦血管效應[25]。高尿酸水平是女性患者發生缺血性腦卒中的危險因素，血尿酸每增加1 mg/dL，缺血性腦卒中的發生風險增加15%，這對于判斷TIA進展為腦梗死有一定價值[26]。一項基于中國人群研究顯示，血尿酸是缺血性腦卒中的獨立危險因素，且其對中國人社區高血壓患者缺血性腦卒中的預測價值較好[27]，并對于早期監測TIA患者尿酸水平有指導意義。劉新生等[28]的研究顯示，血尿酸水平越高，血管狹窄程度越重；且尿酸水平升高會增加腦卒中的發生風險[29]。因此，監測血尿酸水平可能有助于對TIA進展為腦梗死進行判斷，故認為高尿酸水平是TIA進展為腦梗死的危險因素。但尿酸水平對腦梗死患者預后的影響仍存在爭議，學者認為，低尿酸水平腦梗死患者的預后優于高尿酸水平患者[30]。在臨床中，通常僅關注血尿酸能夠反映機體腎功能狀態，而忽略了其在腦血管疾病中的運用價值。

2.3胱抑素C(cystatin C，Cys C)升高 Cys C是高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，人體內的Cys C僅經腎小球濾過而清除，是最初反映腎小球濾過率、腎功能的內源性標志物。然而，越來越多的研究發現，Cys C不僅反映腎功能狀態，還在心腦血管疾病中起一定作用[31-33]。大鼠模型實驗發現，外源性Cys C可能通過保護溶酶體完整性發揮神經保護作用，誘導缺血性耐受，對腦卒中的治療有重要價值[34]，其結果與人體內血清Cys C水平的研究結果相矛盾。大量研究均提示，高Cys C水平與動脈粥樣硬化、頸動脈/顱內動脈狹窄、頸動脈斑塊有關[35-37]。另有研究認為，血清Cys C水平升高與急性缺血性腦卒中患者的腦大動脈狹窄高度相關，可能影響腦血管疾病的發生[38]。同時，血清Cys C水平升高是腦梗死發生的獨立危險因素，當血清Cys C>0.901 mg/L時，缺血性腦卒中的發生風險明顯增加[39]。但上述研究結果的差異仍需大量研究證實。

不同危險分層TIA患者的Cys C水平存在差異，其中高風險人群Cys C水平明顯高于中風險及低風險人群，中風險人群Cys C水平高于低風險人群；同時，腦梗死患者Cys C水平明顯高于TIA患者[40]，提示Cys C對TIA進展為腦梗死有一定影響，可能是TIA進展為腦梗死的危險因素，但其對TIA進展為腦梗死的預測價值仍需進一步探討。

2.4高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)和纖維蛋白原升高 炎癥會增加心腦血管疾病的發生，且影響疾病預后，目前研究較多的炎癥因子為hs-CRP，它可反映機體非特異性炎癥反應狀態。hs-CRP被認為是TIA進展為腦梗死的獨立危險因素[41-42]，此外，早期監測TIA患者hs-CRP水平對判斷其進展為腦梗死有一定的預測價值。一項薈萃分析顯示，hs-CRP水平升高與過度的缺血性腦卒中風險獨立相關，但對出血性腦卒中無明顯影響[43]。然而由于感染患者的hs-CRP水平升高，且影響炎癥因子水平的因素較多，因此臨床監測TIA患者的hs-CRP水平時，需排除感染造成的影響，并通過降低hs-CRP水平進行預防TIA患者進展為腦梗死的相關研究。

血纖維蛋白原是由肝細胞合成和分泌的一種纖維蛋白前體，參與了機體的凝血過程，其血漿含量較其他凝血因子高；纖維蛋白原是血栓形成的重要反應底物，參與了血栓形成的關鍵步驟。高纖維蛋白原被認為是缺血性腦血管病的重要危險因素[44-45]。研究發現，纖維蛋白原是TIA進展為腦梗死的獨立危險因素，纖維蛋白原升高TIA患者更易進展為腦梗死[46]。因此，檢測纖維蛋白原水平有利于臨床評估TIA進展為腦梗死的風險。

2.5其他 血清基質金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)抗體、色素框同源蛋白(chromobox homolog，CBX)1抗體和CBX5抗體水平可能與TIA和腦梗死的發生有關，與正常人群相比，TIA或急性期腦梗死患者的血清MMP-1、CBX1、CBX5抗體水平顯著升高，高水平MMP-1、CBX1、CBX5抗體是TIA進展為腦梗死的危險因素，MMP-1、CBX1、CBX5抗體水平與年齡、吸煙習慣和血壓有關，但并不是獨立相關，且MMP-1、CBX1、CBX5抗體可能對預測腦梗死的發生有一定價值[47]，然而相關研究較少，其價值及是否能有效運用于臨床還需進一步研究分析。Tao等[48]認為，脂蛋白-相關磷脂酶A2、血清淀粉樣蛋白A與急性腦梗死患者雙側頸動脈粥樣硬化斑塊的形成和嚴重的神經功能損害顯著相關，是TIA患者進展為腦梗死的危險因素。但以上指標的臨床檢測難度較大，且檢測周期較長，對技術要求較高，故實際應用價值可能偏低。

3 小 結

TIA進展為腦梗死是多因素和多機制共同作用的結果，對于已經確定的危險因素，應加強監測及干預；對于存在爭議的危險因素，需要進一步研究探討。除上述危險因素外，頸動脈及大腦動脈的狹窄亦是影響TIA進展為腦梗死的危險因素，目前尚有許多TIA進展為腦梗死的潛在危險因素尚未發現，進一步探索TIA進展為腦梗死的危險因素對更好地預防和控制缺血性腦卒中的發生具有重要意義，不僅有助于降低腦梗死發病率、改善TIA患者預后，還可減輕社會醫療負擔。