外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平與CHD患者術后再狹窄的相關性

李洪 朱強 石夢然 劉福元

作者單位：湖北醫藥學院附屬襄陽市第一人民醫院心血管內科，湖北，襄陽441000

冠心病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）是由于血管狹窄或閉塞，導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，以突發性心前區疼痛為主要癥狀［1］。經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療CHD 的首要方法，具有顯著療效，但可損傷冠脈血管，導致支架內再狹窄發生，而支架內再狹窄是影響患者預后的主要因素之一［2］。據報道顯示，支架再狹窄的發生率為20%［3］，對CHD患者預后產生嚴重影響。中親環素A（Cyclophilin A，Cyp A）是氧化應激引起組織損傷的介質，可通過促進單核細胞粘附和創造氧化環境來促進炎癥，在動脈粥樣硬化的幾個階段中發揮重要作用［4］。核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是炎癥和免疫調節的關鍵核轉錄因子，可通過調節細胞因子和炎癥分子的表達，參與冠心病過程［5］。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種特異的內皮細胞促分裂劑，能特異性促進血管內皮細胞的增殖和分裂，促進細胞轉移，促進血管生成［6］。本研究將分析外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平與CHD患者PCI術后再狹窄的關系，以期為臨床降低再狹窄發生率提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2019年8月本院收治的200 例行PCI術治療的CHD患者為研究對象。納入標準：①符合《臨床冠心病診斷與治療指南》［7］中診斷，冠脈造影示左主干管腔狹窄程度≥50%，分支血管管腔狹窄程度≥75%，成功置入支架，無支架貼壁不良；且均于6～12 個月內行CAG 復查；②年齡40～80 歲；③知情同意并經醫院倫理委員會批準。排除標準：①臟器功能不全；②合并惡性腫瘤者；③認知障礙者；④急性腦血管疾病、急性心肌梗死、風濕性心臟病及肝功能損害者。隨訪1年，根據冠脈造影結果分為血管再狹窄組（n=40）和血管未再狹窄組（n=160）。

1.2 研究方法

記錄兩組患者臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病史及支架長度、直徑及數量。術后12 個月后采集3.0 mL 患者外周靜脈血，離心10 min 分離血漿，采用雅培越捷型血糖儀（雅培貿易上海有限公司，批準文號：2404047）檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）；采用全自動生化分析儀（日立7600 系列全自動生化分析儀）測定總膽固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、纖維蛋白原（Fibrinoge，FIB）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol HDL-C）、紅細胞計數（Red blood cells，RBC）、D-二聚體（D-Dimer，DD）、中性粒細胞、白細胞計數（White Blood Count，WBC）及淋巴細胞表達水平；采用酶聯免疫吸附法（山東風途物聯網科技有限公司FT-SY96A 型）檢測血清Cyp A、NF-κB、VEGF水平。

1.3 統計學處理

采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析，計數資料采用n（%）表示，行χ2檢驗，計量資料采用（）表示，行t檢驗，多因素采用logistic 回歸分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CHD患者PCI術后再狹窄的單因素分析

兩組FPG、LDL-C、TC、FIB、Cyp A、NF-κB、VEGF及支架直徑比較差異有統計學意義（P＜0.05），兩組性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、TG、LDL-C、HDL-C、RBC、DD、中性粒細胞、WBC、淋巴細胞、支架長度及支架數量比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 CHD患者PCI術后再狹窄的單因素分析［n（%），（±s）］Table 1 single factor analysis on restenosis of CHD patients after PCI［n（%），（±s）］

項目年齡(歲)性別 男女吸煙史高血壓病史FPG（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）FIB（g/L）RBC（×1012/L）DD（ug/L）中性粒細胞（×109/L）WBC（×109/L）淋巴細胞（×109/L）Cyp A（ng/mL）NF-κB（pg/mL）VEGF（ng/L）支架長度（mm）支架直徑（mm）支架數量（個）血管再狹窄組（n=40）62.56±7.80 30（75.00）10（25.00）22（55.00）26（65.00）6.25±2.05 1.62±0.14 5.04±2.33 3.45±0.30 1.05±0.23 4.34±0.51 4.35±1.28 261.52±20.36 4.71±1.22 7.02±2.16 1.58±0.19 17.82±5.69 52.65±7.03 313.28±50.36 22.80±6.53 2.84±0.70 1.85±0.23血管未再狹窄組（n=160）61.82±7.76 128（80.00）32（20.00）85（53.13）87（54.38）5.40±1.63 1.65±0.19 4.21±1.56 2.61±0.35 1.12±0.26 3.22±0.40 4.41±1.36 255.60±18.77 4.67±1.20 6.97±2.13 1.63±0.21 13.71±3.90 35.59±5.23 259.41±40.26 23.04±6.58 3.15±0.98 1.80±0.17 t/χ2值0.539 0.482 0.045 1.470 2.794 0.936 2.700 13.946 1.557 14.945 0.252 1.754 0.188 0.132 1.372 5.392 17.141 7.180 0.207 1.883 1.542 P 值0.591 0.487 0.832 0.225 0.006 0.350 0.008＜0.001 0.121＜0.001 0.801 0.081 0.851 0.895 0.172＜0.001＜0.001＜0.001 0.837 0.061 0.125

2.2 CHD患者PCI術后再狹窄的多因素Logistic回歸分析

Logistic 回歸分析，結果顯示，FPG、LDL-C、TC、FIB、Cyp A、NF-κB、VEGF及支架直徑為CHD患者PCI術后再狹窄的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。2.3 外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平預測CHD患者PCI術后再狹窄的ROC 曲線分析

表2 CHD患者PCI術后再狹窄的影響因素賦值表Table 2 evaluation table of influencing factors of restenosis in CHD patients after PCI

ROC 曲線分析顯示，外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平聯合預測CHD患者PCI術后再狹窄的敏感度為94.00%，AUC 為0.951，高于單獨檢測（P＜0.05）。見表3 和圖1。

表3 外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平預測CHD患者PCI術后再狹窄的ROC 曲線分析Table 3 CYP in peripheral blood A、NF-κ ROC curve analysis of B and VEGF levels in predicting restenosis after PCI in patients with CHD

圖1 ROC曲線Figure 1 ROC curve

3 討論

近年來，隨著生活水平的提高和飲食結構的改變及工作壓力的增加，CHD 發病率逐年上升。PCI 是治療有效手段，但術后再狹窄發生率較高。目前認為，PCI術后再狹窄的原因是：血管內膜過度增生和平滑肌細胞遷移，支架置入后新生內膜增生，導致再狹窄發生，進而影響療效［8］。因此對再狹窄進行診斷并進行干預至關重要。

相關研究顯示，FPG、TC、LDL-C、支架直徑為CHD患者PCI術后再狹窄的危險因素［9］。本研究顯示，FPG、LDL-C、TC、FIB及支架直徑為CHD患者PCI術后再狹窄的獨立危險因素。分析其可能機制為：較高濃度的血糖可影響支架置入后的冠脈內皮修復，促進冠脈內血栓形成、平滑肌遷移和新生內膜增殖，從而導致再狹窄發生。LDL-C 和TC可評估血脂水平，高水平的血脂會引起過多脂質和斑塊，從而損傷血管內皮細胞，促進動脈粥樣硬化，導致再狹窄發生。FIB 可促使平滑肌細胞遷移，引起冠脈內膜增生，最終引起再狹窄［10］。同時相關研究顯示，支架直徑、長度及數量是CHD患者PCI術后再狹窄的危險因素［11］。本研究顯示，支架直徑是CHD患者PCI術后再狹窄的獨立危險因素，由于支架直徑較小對于狹窄部位無功能性作用，并對血管損傷更為嚴重，進而增加血管狹窄發生率。

CypA 是受體蛋白，具有肽基脯氨酰順反異構酶活性，在蛋白質折疊、細胞外信號調節激酶和細胞凋亡誘導因子中起重要作用；CypA 還可作為氧化應激誘導的分泌因子。此外CyPA 的分泌受Rho激酶激活的調節，對血管平滑肌細胞的收縮和動脈粥樣硬化具有重要作用［12］。研究證實，CyPA 可使內膜增厚，形成腹主動脈瘤、動脈粥樣硬化和心肌肥厚［13］。活化的NF-κB 能與DNA 鏈特定的κB 序列結合，啟動和調節與免疫和炎癥反應有關的基因轉錄，在機體的免疫應答、炎癥反應及細胞的生長調控中具有重要作用［14］。VEGF 主要分布于血管內皮細胞，能促進缺血組織血管內皮細胞增殖和血管生成及多種血管活性物質的合成，并抑制平滑肌細胞增殖。VEGF 可反映心肌缺血的程度，與冠心病的程度密切相關［15］。本研究結果提示Cyp A、NF-κB、VEGF 可能參與血管再狹窄發生發展。分析原因可能為：PCI術可導致冠狀動脈斑塊破裂出血，并可損傷內膜，釋放炎癥介質，誘導Cyp A、NF-κB、VEGF表達；同時缺血再灌注損傷可激活外周血單核和T 淋巴細胞，浸潤內皮細胞下層，釋放大量炎癥介質，從而導致外周Cyp A、NF-κB、VEGF 升高。多因素Logistic 回歸分析結果顯示，Cyp A、NF-κB、VEGF 為CHD患者PCI術后再狹窄的獨立危險因素。高水平的Cyp A、NF-κB、VEGF 可損傷血管并刺激血小板，致使平滑肌細胞堆積、血管內膜增生，從而導致再狹窄發生。ROC 曲線分析顯示，Cyp A、NF-κB及VEGF水平聯合預測CHD患者PCI術后再狹窄的敏感度和AUC 高于單獨檢測，提示外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平聯合預測CHD患者PCI術后再狹窄的價值較高。

綜上，FPG、LDL-C、TC、LDL-C、Cyp A、NF-κB、VEGF及支架直徑是CHD患者PCI術后再狹窄發生的獨立危險因素，其中外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平聯合檢測可提高對其診斷價值。