血清Vaspin、MMP-2聯合Lp-PLA2對CAS斑塊穩定性的診斷價值

蔣海昌 郭亞鵬 王楓 郭道騮 李磊

作者單位：1.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院神經內科，江蘇，無錫214000

2.皖南醫學院附屬弋磯山醫院神經內科，安徽，蕪湖241000

頸動脈粥樣硬化是一種常見的心腦血管疾病，多發生于中老年人群，病死率和致殘率較高［1］。頸動脈不穩定斑塊脫落后成為血流中栓子，隨血流到達大腦會堵塞遠端腦動脈，導致血管堵塞和狹窄，引發缺血性腦血管事件發生［2］。準確評估患者勁動脈斑塊穩定性，進行針對性治療對患者預后意義重大。臨床主要采用彩色多普勒超聲、CT 血管造影等評估斑塊穩定性，但缺乏定量指標［3］。近年來有研究認為脂蛋白相關磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）活性升高與急性腦梗死發生和復發有關［4］。血清內臟脂肪組織來源的絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，Vaspin）是一種新發現的脂肪細胞因子，可以抑制內皮細胞凋亡與高糖刺激血管平滑肌細胞增殖，與2 型糖尿病及血管病變密切相關［5］。基質金屬蛋白酶-2（Matrix metalloproteinase-2，MMP-2）不僅能夠降解細胞外基質蛋白質，還可以促進血管收縮MMP2基因C 端非催化片段形成［6］。本研究將探究頸動脈粥樣硬化患者血清Vaspin、MMP-2、Lp-PLA2水平變化及其臨床意義，為臨床治療方案提供理論參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月在本院接受治療的98 例頸動脈粥樣硬化患者。納入標準：①參照《中國頭頸部動脈粥樣硬化診治共識》［7］的標準，經超聲檢測發現存在高回聲、異質回聲、等回聲以及低回聲斑塊，提示頸動脈粥樣硬化斑塊形成；②無頸部腫塊等器質性病變；③治療依從性高；④患者或家屬知情且自愿參與研究并簽署知情同意書。排除標準：①嚴重感染患者；②合并惡性腫瘤者；③既往有腦梗死病史；④免疫缺陷患者；⑤合并血液系統疾病。根據超聲檢查結果分為穩定斑塊組（n=48 例）和不穩性斑塊組（n=50例）。選取同期45 例健康體檢者作為對照組。三組受試者的基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。

表1 3 組受試者基本資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of basic data among 3 groups［n（%），（±s）］

表1 3 組受試者基本資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of basic data among 3 groups［n（%），（±s）］

組別不穩定斑塊組穩定斑塊組對照組F/χ2值P 值n 50 48 45性別（男/女）32/18 28/20 26/19 0.481 0.786年齡（歲）54.82±12.51 53.61±11.24 52.29±11.67 0.541 0.583 BMI（kg/m2）23.14±4.58 22.39±4.35 23.25±4.81 0.496 0.610飲酒史20（40.00）21（43.75）17（37.78）0.354 0.838吸煙史19（38.00）18（37.50）19（42.22）0.261 0.878

1.2 方法

Vaspin、MMP-2、Lp-PLA2 檢測方法：患者入院第2 d、對照組體檢當日清晨空腹靜脈取血5 mL，2 000 r/min 離心8 min，取上清液待測。采用雙抗體一步夾心法酶聯免疫吸附法檢測Vaspin、Lp-PLA2，試劑盒均購自上海臻科生物科技有限公司，采用明膠酶譜法檢測MMP-2，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明操作。

1.3 斑塊穩定性的評估標準［8］

頸動脈斑塊分類：①扁平斑：內膜回聲不光滑，局部增厚1.5～2.0 mm；②軟斑：呈局限性均勻或不均勻低回聲、弱回聲斑塊，隆起厚度超過1.5 mm，表面有連續性輪廓回聲；③硬斑：局部回聲增強，后方聲衰減較明顯，頸動脈與斑塊基底附著處基底寬為寬基底，附著處基底窄為窄基底；④潰瘍型斑：斑塊粗糙不平，潰瘍邊緣為低回聲，斑塊表面缺損呈火山口樣，長度、深度均大于2 mm。

穩定斑塊：扁平斑、寬底硬斑，不穩定型斑塊：潰瘍斑、軟斑、窄底硬斑。

1.4 觀察指標

①檢測并比較三組受試者的Vaspin、MMP-2、Lp-PLA2水平差異。②采用Pearson 相關性及散點圖分析Lp-PLA2水平與Vaspin、MMP-2的相關性。③采用ROC 曲線評估Vaspin、MMP-2、Lp-PLA2 三個指標及其聯合檢測對頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的診斷價值。

1.5 統計學分析

采用SPSS 18.0 統計軟件統計分析數據，計數資料采用n（%）表示，行χ2檢驗；計量資料采用（）表示，兩兩比較應用t檢驗，多組間比較行方差分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組Vaspin、MMP-2、Lp-PLA2水平比較

Vaspin水平：不穩定斑塊組＜穩定斑塊組＜對照組，MMP-2、Lp-PLA2水平：不穩定斑塊組＞穩定斑塊組＞對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3 組Vaspin、MMP-2、Lp-PLA2水平比較（±s）Table 2 Comparison of vaspin，MMP-2 and Lp-PLA2 levels among the 3 groups（±s）

表2 3 組Vaspin、MMP-2、Lp-PLA2水平比較（±s）Table 2 Comparison of vaspin，MMP-2 and Lp-PLA2 levels among the 3 groups（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05，與穩定斑塊組比較，bP＜0.05。

組別不穩定斑塊組穩定斑塊組對照組F 值P 值n 50 48 45 Vaspin(μg/L)1.16±0.18ab 1.57±0.26a 1.92±0.38 86.629＜0.001 MMP-2(ng/mL)382.46±57.93ab 263.76±44.39a 215.48±42.64 147.536＜0.001 Lp-PLA2（g/L）116.78±33.89ab 84.59±21.76a 53.77±12.74 76.972＜0.001

2.2 頸動脈粥樣硬化斑塊不穩定組患者Lp-PLA2與Vaspin、MMP-2的相關性

Pearson 相關性分析結果顯示，Lp-PLA2 與MMP-2 呈正相關（r=-0.489，P＜0.05），與Vaspin 呈負相關（r=0.579，P＜0.05）。Lp-PLA2 與Vaspin、MMP-2 存在直線相關性（R2=0.118、0.112）。見圖1。

圖1 Lp-PLA2 與Vaspin、MMP-2 的直線相關性散點圖Figure 1 Scatter plot of linear correlation between Lp-PLA2 and vaspin，MMP-2

2.3 Vaspin、MMP-2、Lp-PLA2水平對頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的診斷價值

ROC 曲線結果顯示，Vaspin、MMP-2聯合Lp-PLA2 檢測診斷效能最大，AUC 為0.946，特異性為0.967，靈敏性為0.933。見表3、圖2。

表3 Vaspin、MMP-2、Lp-PLA2水平對頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的診斷價值Table 3 Diagnostic value of vaspin，MMP-2 and Lp-PLA2 levels for the stability of CAS plaques

圖2 ROC 曲線Figure 2 ROC curve

3 討論

缺血性腦卒中發生與頸動脈粥樣硬化斑塊形成關系密切，動脈粥樣硬化不穩定斑塊破裂出血、脫落會增加血管狹窄甚至栓塞風險，進而發生缺血性中風［9］。醫生會根據病人血管狹窄程度和斑塊狀況分析患者病情進而制定后續治療方案，可見準確評估并預測頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性對治療和預防缺血性腦卒中意義重大［10］。

本研究發現不穩定斑塊組、穩定斑塊組、對照組Vaspin 依次增加上升，MMP-2、Lp-PLA2水平依次下降，顯示Vaspin、MMP-2、Lp-PLA2 參與介導斑塊形成整個過程。分析認為炎癥反應在頸動脈粥樣硬化斑塊的形成過程中起到重要作用，Vaspin則可以經由抑制炎癥反應來延緩動脈粥樣硬化過程，而存在斑塊患者Vaspin水平下降導致機體對于炎癥抑制作用減弱；MMP-2 經由增加細胞核密度、降解細胞外基質成分以及上調內膜面積而為斑塊形成提供有利條件，因此MMP-2水平上升顯示機體斑塊形成增多；Lp-pla2 作為一種血管特異性炎癥介質，參與斑塊炎癥過程，即斑塊形成和斑塊破裂過程，Lp-pla2 上升顯示斑塊形成和斑塊破裂增加［11］。國內研究者認為隨著冠心病患者病情加重，血清Vaspin水平明顯下降，這種下降趨勢增加了斑塊不穩定性［12］。Chen 等［13］研究發現頸動脈粥樣硬化斑塊穩定患者的血清MMP-2水平顯著高于不穩定斑塊患者和健康者，與本研究結果基本一致。Pearson 相關性分析結果顯示，Lp-PLA2與MMP-2 成正相關，與Vaspin 成負相關，散點圖結果顯示Lp-PLA2 與Vaspin、MMP-2 存在直線相關性，表明在頸動脈粥樣硬化斑塊不穩定患者體內隨著Lp-PLA2、MMP-2 相應升高，Vaspin 會相應降低，顯示三指標可能一同介導動脈粥樣硬化過程。Wang 等［14］研究認為Lp-pla2水平上升會增加動脈粥樣硬化斑塊破裂的風險，Lp-pla2 有助于預測中風發生與復發。國內研究則發現MMP-9、Lp-PLA2 以及C 反應蛋白單一指標用于評估斑塊性質AUC 值均超過0.7，而三指標聯合用于評估斑塊性質AUC 值接近0.9，顯示各指標聯合可以有效提高對于斑塊性質評估價值［15］。本研究中ROC 曲線顯示，Vaspin、MMP-2聯合Lp-PLA2 檢測診斷效能最大，AUC 為0.946，特異性為0.967，靈敏性為0.933，也顯示三種指標聯合有助于提高對頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的預測價值。雖然Lp-PLA2在診斷頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的AUC 值較高，但特異性不高，對頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的診斷仍有一定的局限性，三者聯合檢測診斷效能較高，可作為臨床診斷的新方式。

綜上所述，Vaspin、MMP-2、Lp-PLA2 對頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性具有一定診斷價值，三者聯合檢測具有更好診斷效能，可為臨床上預防缺血性腦卒中提供評估依據。