CEA、CA153、CA125與乳腺癌臨床病理因素的關系

秦燕 陳英 陳雷

作者單位：濟寧醫學院附屬日照市人民醫院檢驗科，山東，日照276826

乳腺癌長期以來是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，全球癌癥研究數據顯示乳腺癌發生率和死亡率分別位于女性惡性腫瘤首位和第二位［1］，近年來我國乳腺癌發病率和增長速度高于世界平均水平，且發病高峰年齡提前，年齡、地域等因素的差異性模糊，是社會急需解決的公共衛生問題。乳腺癌也是系統性全身性疾病［2］，血清生物標志物癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（Cancer antigens125，CA125）和糖類抗原（Cancer antigens153，CA153）對乳腺癌診斷、隨訪和預后評估有一定價值，乳頭溢液有腫瘤細胞分泌物，CEA、CA153 和CA125 能否反映腫瘤負荷研究甚少，本課題對乳頭溢液中CEA、CA153 和CA125在乳腺癌中的表達水平及與臨床病理因素的關系進行了探索，以期發現新的腫瘤標志物檢測途徑，對乳腺癌預后判斷和隨訪有所幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2014年1月至2019年12月間日照市人民醫院43 例乳腺導管癌（觀察組）、136 例導管內乳頭狀瘤良性病變（對照組）患者血清或乳頭溢液CEA、CA153 和CA125水平。乳腺導管癌年齡24～68 歲，平均（42.3±8.9）歲；導管內乳頭狀瘤患者年齡22～64 歲，平均（45.6±7.6）歲，兩組人群年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：患者檢驗、臨床和病理因素齊全，包括發病年齡、腫瘤大小、BMI、組織學分級、TNM 分期、腫瘤復發及雌激素受體（Estrogen receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體（Human epidermal growth factor receptor，Her-2/neu）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和細胞核增值指數Ki-67 等；乳腺導管癌和導管內乳頭狀瘤符合WHO 診斷標準［2-3］；兩組患者術前六個月內均未接受任何治療包括過放、化療及內分泌治療。排除標準：乳腺患者臨床資料不全，或同時患有泌乳素垂體腺瘤等其他腫瘤乳汁分泌者或術前六個月內曾接受過放、化療及內分泌治療。研究經病人及家屬知情同意，研究經院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 研究方法

比較乳腺癌觀察組與良性對照組患者血清或乳頭溢液CEA、CA153 和CA125水平差異，分析CEA、CA153 和CA125水平與臨床病理因素的關系。

1.2.1 血清和乳頭分泌物的生物標志物測定

采集3 mL 肝素抗凝血和0.5 mL 乳頭溢液，采用電化學發光法分別進行血清和乳頭分泌物CEA、CA153 和CA125 生物標志物檢測，研究前取30 例正常妊娠女性乳汁做預實驗對照，正常妊娠女性年齡22～38 歲。結合本實驗室標準，血清中CEA、CA153 和CA125 的截斷值分別為3.40 ng/mL、25.00 U/mL 和35.00 U/mL，乳頭溢液為9.80 ng/mL、35.00 U/mL 和40.00 U/mL。

1.2.2 免疫組織化學

免疫組化Ultra SensitiveTMS-P法檢測乳腺切除組織ER、PR、Her-2/neu、VEGF 和Ki-67，組織樣本固定在10%中性福爾馬林緩沖液中。常規3～4 μm 切片，組織切片脫蠟并用標準程序方法包埋制片，設陽性、陰性對照，免疫反應信號用DAB 底物顯示，DAB 底物染色呈黃色。HER-2/neu 細胞膜陽性。腫瘤10%以上的癌細胞HER-2/neu 表達被認為是HER-2/neu 陽性［2-4］。此外，對于ER、PR和Ki-67 核陽性，記錄細胞核陽性癌細胞百分率。所有在200×計數，取平均值。腫瘤ER 和PR陽性表達率＞10%評價為陽性［2-3，5］，Ki-67 以14%［2-3］為界限分為兩組；VEGF 分為陽性組（大于25%腫瘤細胞陽性）和陰性組（不足25%腫瘤細胞陽性）。

1.3 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計軟件對數據進行分析；計量資料采用（）表達，組間比較采用t檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 良惡性病變中乳頭溢液及血清CEA、CA153、CA125水平比較

乳腺癌患者乳頭溢液及血清中CEA、CA153、CA125 的含量明顯高于良性病變組，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖1；乳腺癌組乳頭溢液CEA、CA153、CA125水平高于血清水平，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2。

圖1 乳腺癌與良性組血清及乳頭溢液腫瘤標志物水平比較Figure 1 Comparison of serum and nipple discharge tumor markers in breast cancer and benign group

圖2 乳腺癌患者乳頭溢液與血清腫瘤標志物水平比較Figure 2 Comparison of nipple discharge and serum tumor markers in breast cancer patients

2.2 乳腺癌觀察組不同臨床病理因素組中乳頭溢液CEA、CA153、CA125水平比較

乳腺癌觀察組不同的組織學分級、淋巴結轉移、腫瘤復發、HER-2/neu 表達、VEGF 和Ki-67 指數中患者乳頭溢液中CEA、CA153、CA125水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。而不同BMI、ER&PR、患病年齡、腫瘤大小中乳頭溢液CEA、CA153、CA125水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 乳腺癌觀察組不同臨床病理因素組中乳頭溢液CEA、CA153、CA125水平比較（±s）Table 1 Comparison of CEA,CA153 and CA125 levels in nipple discharge in different clinicopathological factors of breast cancer（±s）

表1 乳腺癌觀察組不同臨床病理因素組中乳頭溢液CEA、CA153、CA125水平比較（±s）Table 1 Comparison of CEA,CA153 and CA125 levels in nipple discharge in different clinicopathological factors of breast cancer（±s）

組別腫瘤大小≤2 cm＞2 cm t 值P 值患病年齡≥50 years＜50 years t 值P 值n CEA（ng/mL）CA153（U/mL）CA125（U/mL）27 16 106.65±21.37 110.01±30.03 0.428 0.671 116.48±27.23 122.37±23.28 0.722 0.474 112.98±26.58 115.46±29.98 0.282 0.779 20 23 113.34±23.45 121.54±23.45 1.144 0.259 122.34±27.45 123.65±22.77 0.170 0.866 114.43±37.67 105.59±22.43 0.949 0.348組織學分級ⅢⅡt 值P 值淋巴結轉移陽性陰性t 值P 值遠處轉移陽性陰性t 值P 值腫瘤復發陽性陰性t 值P 值BMI＜30 kg/m2≥30 kg/m2 t 值P 值ER&PR陽性陰性t 值P 值HER2/neu陽性陰性t 值P 值VEGF陽性陰性t 值P 值Ki-67＞14%≤14%t 值P 值16 27 11 32 9 34 7 36 22 21 31 12 9 34 36 7 12 31 193.34±53.23 76.65±22.32 10.06＜0.001 112.54±32.23 23.21±8.67 14.51＜0.001 167.45±57.87 111.01±64.23 2.388 0.022 178.87±65.46 81.34±13.56 8.432＜0.001 121.12±31.12 119.62±27.89 0.190 0.850 112.21±32.13 129.12±27.65 0.751 0.457 119.34±19.65 89.62±26.34 3.149 0.003 129.67±31.21 89.44±19.34 3.271 0.002 134.17±34.12 72.12±22.23 4.284 0.001 345.57±76.09 123.08±67.87 9.934＜0.001 141.67±56.65 34.68±19.76 6.971＜0.001 421.12±109.98 112.64±29.78 14.790＜0.001 176.32±105.25 134.26±43.32 2.065 0.045 124.56±23.32 129.87±33.12 0.658 0.513 132.12±28.32 143.68±39.67 1.070 0.291 159.99±38.56 129.87±22.34 3.055 0.004 152.43±41.23 109.98±29.98 2.583 0.014 178.24±23.76 128.29±24.29 4.388 0.000 165.31±67.76 87.76±39.50 4.758＜0.001 126.32±41.34 43.21±8.45 10.960＜0.001 189.98±76.61 146.43±34.64 2.529 0.015 189.62±98.78 123.34±56.67 3.050 0.004 117.01±42.75 117.07±39.98 0.005 0.996 117.78±25.67 132.31±30.32 1.583 0.121 129.89±31.12 101.01±23.54 3.057 0.004 127.76±22.78 98.73±29.78 2.436 0.005 134.43±41.37 89.21±32.28 2.476 0.024

3 討論

乳腺癌的發病率在世界范圍內呈逐年上升趨勢［1］，嚴重影響女性健康，是社會急需解決的公共衛生問題。乳頭溢液常見，占所有乳腺病變相關癥狀的5%左右［7-9］。大部分乳頭溢液起源于乳腺大導管，常合并乳腺良性或惡性腫瘤。多數乳頭溢液見于乳腺良性疾病，如導管內乳頭狀瘤，導管擴張，乳頭狀瘤病，乳腺炎，纖維囊性改變［9-10］，乳頭溢液異常5%～21%見于乳腺癌［7，11-12］，大多數表現為孤立性導管病變，乳頭溢液可見于早期乳腺癌如導管原位癌等疾病，導管原位癌導致的乳頭溢液，一般是廣泛性疾病，乳頭溢液可能是乳腺癌的早期征兆，表現為病理性分泌物［13-14］。血性乳頭溢液提示罹患乳腺癌的風險更大［15-16］。本研究意義發現乳頭溢液是一種新的檢測手段，也可以CEA、CA153、CA125 檢測，是對傳統血清生物標志物檢測途徑的補充。

癌胚抗原對乳腺癌復發和預后的診斷價值［17-18］，CA153 在乳腺癌預后、轉移及復發中具有評估作用［19-20］，術前血清CEA 和CA153水平被認為能較好地反映乳腺癌預后［21-22］。不同組病例顯示，CA125在乳腺癌與良性病變中的意義不同，有的病例顯示CA125在良惡性病變中差異無統計學意義，該組病例顯示乳頭溢液和血清中CEA、CA153、CA125 這3種生物標志物在惡性病變中的表達，與良性組比較，差異都有統計學意義，惡性病變組乳頭溢液中CEA、CA153、CA125水平高于良性病變組，乳頭溢液中的水平明顯高于血清，并且在高分期、淋巴結有轉移和/或有復發乳腺癌組中表達也與低分期組、無轉移和無復發組表達也有差異，也可能與病例入組及入組病例量大小有關，也有待擴大病例量進一步觀察。術前患者乳頭溢液及血清CEA、CA153、CA125水平明顯高于術后。復發組乳頭溢液CEA、CA153、CA125 三項腫瘤標志物高于非復發組，兩組統計學有差異，但不能提高乳腺癌癌前病變診斷的敏感性。

乳頭溢液占所有乳腺病變相關癥狀的5%左右，比例雖不高，乳腺癌占比更低，但乳頭溢液腫瘤標志物的檢測為乳腺癌提供了一種新的潛在的檢測手段，其意義不是替代對傳統血清生物標志物檢測，而是對有乳頭溢液的病人多了一種檢測途徑。乳頭溢液包含腫瘤細胞直接分泌的物質，甚至有腫瘤細胞死亡的碎片，乳頭溢液腫瘤標志物水平明顯升高。

綜上所述，乳頭溢液腫瘤標志物的檢測為乳腺癌提供了一種新的潛在的檢測手段，乳頭溢液和血清中CEA、CA153、CA125 腫瘤標志物常規動態檢測有助于乳腺癌判斷預后，對監測乳腺癌復發和轉移有一定的指導意義，但前期研究發現，乳頭溢液和血清中CEA、CA153、CA125 腫瘤標志物診斷價值有限，不能提高早期乳腺癌的診斷敏感性，不宜夸大診斷價值，乳頭溢液和血清中CEA、CA153、CA125 腫瘤標志物與臨床病理因素的意義還需要擴大病例量進一步觀察。