經顱多普勒發泡試驗結合反常性栓塞風險量表在卵圓孔未閉合并不明原因卒中篩查中的應用價值

葉楠，柴旭兵，閆俊，權瑩星，高亞亞，楊瑩

不明原因卒中是經過檢查尚未明確病因的缺血性卒中，腦卒中中此類占35% 左右，危害生命健康。卵圓孔未閉是不明原因卒中的主要原因，反常性栓塞可能是其主要機制之一，反常性栓塞可能影響左心房功能從而影響健康，且在＜55 歲中青年中發病率較高。臨床上經顱多普勒發泡試驗（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）特異性發現卵圓孔未閉，但其他原因亦可能導致不明原因卒中，尚存在爭論。反常性栓塞風險量表（risk of paradoxical embolism，RoPE）作為卵圓孔未閉合并不明原因卒中的分析預測量表，為診斷不明原因卒中提供一定依據，但卻有待驗證。c-TCD 結合RoPE在卵圓孔未閉合并不明原因卒中中是否具有一致性，目前尚未發現相關報道。因此，本研究以腦卒中病人為研究對象，分析c-TCD、RoPE 在卵圓孔未閉合并不明原因卒中中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年9月至2019年10月西安市第五醫院收治的腦卒中病人中篩查217例為研究對象，經食管超聲心動圖（trans-esophageal echocardiography，TEE）檢查，且以其作為目前卵圓孔未閉診斷“金標準”，分為卵圓孔未閉組（全面檢查除存在卵圓孔未閉外未找到明確病因卒中病人）62 例，男41例、女21 例，年齡（48.78±5.73）歲，范圍為21～79 歲；非卵圓孔未閉組（全面檢查未找到明確病因且不存在卵圓孔未閉卒中病人）155 例，男104 例、女51 例，年齡（49.18±6.42）歲，范圍為20～80 歲。兩組年齡、性別差異無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。

卵圓孔未閉診斷標準：參照全國第四屆腦血管病學術會議制訂的腦血管疾病診斷標準。納入標準：（1）所有病人均符合腦血管疾病診斷標準；（2）首次診斷腦卒中病人；（3）核磁共振檢查存在新鮮梗死病灶。排除標準：（1）反復發生腦卒中病人；（2）除卵圓孔未閉外存在其他明顯腦卒中病因者；（3）藥物過敏史病人。本研究經病人近親屬知情同意，經西安市第五醫院倫理協會審核并通過（20130302）。

收集兩組病人一般資料，包括：性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、高血脂史、吸煙史、偏頭痛史、發病至核磁共振檢查時間。

1.2 “金標準”TEE檢測方法

超聲診斷儀（江蘇大為醫療有限公司，型號DW-PE522）檢查所有研究對象，病人禁食、禁水8 h，給予10 mL 利多卡因凝膠（北京紫竹藥業有限公司，批號H11022396，批次20160607）咽部局部麻醉，病人左側臥位，口含張口器，探頭送入食管中段，顯示出心臟后，取雙房心及大動脈短軸切面，顯示出房間隔，旋轉晶片0°～180°多切面觀察卵圓孔處有無房間隔膨出瘤，有無回聲中斷，結合彩色多普勒（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號DC-N3S）血流顯像，觀察房間隔卵圓窩處有無穿隔血流術，血流術有無加速，確定是否存在卵圓孔未閉現象。

1.3 c-TCD 檢測

所有研究對象均進行c-TCD，檢查前指導所有研究對象練習Valsalva 動作，病人仰臥檢查床上，在肘靜脈留置三通管，連接三通管。準備兩支10 mL 注射器，將其中一只注射8 mL 生理鹽水后安裝在三通管一端，回抽病人1 mL 血液；另一只注射器注入1 mL 空氣后至于三通管另一端。生理鹽水在兩支注射器間快速來回反復推注，使生理鹽水、血液、空氣充分混合成為激活的生理鹽水。病人平靜呼吸時，病人做Valsalva 動作第2 次時，將激活的生理鹽水快速注入病人體內，檢測病人的單側大腦中動脈，記錄微泡情況。以微氣泡10 s 內出現數量進行右向左分流（right-to-left-shunt，RLS）流量分級，分為無分流（0個微泡）、小量分流（1～10個微泡）、中量分流（11～25個微泡）、大量分流（＞25個微泡）。出現微泡為陽性，即診斷為卵圓孔未閉；無微泡為陰性，即診斷為非卵圓孔未閉。

1.4 RoPE 量表評分

RoPE 評分共10分：無高血壓史1分，無糖尿病史1分，無吸煙史1分，皮層梗死1分，既往無腦卒中史1分，年齡18～29 歲5分、30～39 歲4分、40～49 歲3分、50～59 歲2分、60～69 歲1分、≥70歲0分，RoPE評分為該6項之和。

2 結果

2.1 兩組病人一般資料情況

兩組性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、高血脂史、吸煙史、偏頭痛史、發病至核磁共振檢查時間均差異無統計學意義（

P

＞0.05）。見表1。

表1 腦卒中217例一般資料比較

2.2 兩組病人c-TCD 情況

非卵圓孔未閉組與卵圓孔未閉組c-TCD 微泡數量差異有統計學意義（

P

＜0.05）。見表2。

表2 腦卒中217例經顱多普勒發泡試驗（c-TCD）結果比較/例

2.3 兩組病人RoPE 評分情況

本研究病人RoPE評分結果范圍為6～10分，兩組RoPE 評分情況比較差異有統計學意義（

P

＜0.05）。見表3。

表3 腦卒中217例反常性栓塞風險量表（RoPE）評分情況比較/例

2.4 卵圓孔未閉合并不明原因卒中病人RoPE 評分與c-TCD 陽性率關系

卵圓孔未閉合并不明原因卒中病人RoPE 評分（6、7、8、9、10分）與c-TCD 陽性率（0、33.33%、75.00%、93.33%、100.00%）呈正相關（

r

=0.896，

P＜

0.001）。

2.5 卵圓孔未閉合并不明原因卒中病人RLS分流量與RoPE 評分關系

卵圓孔未閉合并不明原因卒中RLS分流量（無分流、小量分流、中量分流、大量分流）與RoPE 評分[（6.00±0.00）分、（7.14±0.38）分、（8.00±0.82）分、（9.58±0.55）分］呈正相關（

r

=0.876，

P＜

0.001）。

3 討論

腦卒中病人近年來在中國發病率升高，成為中國首位致殘病因，其中不明原因腦卒中占35% 左右，主要病因包括主動脈弓動脈粥樣硬化、腦動脈夾層、反常性栓塞、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等，其中反常性栓塞在主要病因中占主要地位。而卵圓孔未閉是胚胎時期發育缺陷所致，是反常性栓塞主要機制，也是不明原因卒中的高危因素，發病率和病死率明顯高于正常人群。本研究發現，非卵圓孔未閉組與卵圓孔未閉組性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、高血脂史、吸煙史、偏頭痛史、發病至核磁共振檢查時間均差異無統計學意義，提示卵圓孔未閉合并不明原因卒中并不受年齡、性別、發病史等因素影響。

目前卵圓孔未閉診斷“金標準”為TEE，也是診斷卵圓孔未閉合并不明原因卒中的主要手法，但其為侵入操作，病人檢查時需要鎮靜劑介入，且病人不能完成Valsalva 動作，導致假陽性高，從而降低診斷的靈敏度。因此尋找更加方便、快捷、安全的操作方法在臨床上具有更高價值。c-TCD 是在常規經顱多普勒超聲檢查顱內血管檢查基礎上，經肘靜脈注射激活的生理鹽水，并在一定時間內病人做Valsalva或咳嗽動作使右心房壓力升高，RLS分流量增加，提高檢測敏感性；且生理鹽水價格低廉、操作方便且無創、重復性好，顯示出本身優勢。但在實際操作中，c-TCD 可能受心房間隔形態、探測血管和注射微泡數等多因素影響，導致準確率有待提高。本研究發現，非卵圓孔未閉組與卵圓孔未閉組c-TCD 微泡數量差異有統計學意義，與非卵圓孔未閉組相比，卵圓孔未閉組c-TCD陽性升高，與劉章峰等研究結果類似，提示卵圓孔未閉合并不明原因卒中病人c-TCD 微泡數量較高，根據c-TCD 微泡數量有無判定不明原因卒中是否合并卵圓孔未閉具有一定價值。RoPE 是根據8個數據庫登記研究3023 例不明原因腦卒中病人人群中卵圓孔未閉造成反常性栓塞的預測風險量表，評分高于6分具有較高的臨床意義，且已證明與分流量多少呈正相關。同時發現，c-TCD 結合RoPE 對于篩選不明原因卒中具有一定意義，但在卵圓孔未閉合并不明原因卒中尚未發現相關研究。本研究發現，RoPE評分在6～10分之間，非卵圓孔未閉組與卵圓孔未閉組RoPE評分差異有統計學意義，提示卵圓孔未閉合并不明原因卒中與非卵圓孔未閉合并不明原因卒中RoPE 評分表現出差異，可能根據RoPE 評分不同診斷不明原因卒中是否合并卵圓孔未閉。進一步Spearman 相關分析法發現，卵圓孔未閉合并不明原因卒中病人RoPE 評分與c-TCD 陽性率、RLS分流量均呈正相關，提示卵圓孔未閉合并不明原因卒中病人中RoPE 評分與c-TCD 陽性率、RLS分流量密切相關，推測RoPE評分可能與c-TCD陽性率存在某種關系影響分流量從而反映疾病狀況。

綜上所述，c-TCD 結合RoPE 量表為卵圓孔未閉合并不明原因卒中的篩查提供一定理論依據。但受樣本量影響，可能研究結果與實際存在一定偏頗，擴大樣本量是進一步研究重點。