活血化瘀法治療肺血栓栓塞癥臨床療效和安全性的Meta分析

高彐媚，黃振炎

（1.廣州中醫藥大學研究生院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學附屬中山中醫院，廣東中山 528400）

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是指來自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈，阻斷組織血液供應所引起的病理和臨床狀態[1]。由于PTE 的臨床表現多種多樣，缺乏特異性，臨床上容易被漏診和誤診。血栓阻塞肺動脈后，可引起肺動脈壓進行性增高，最終引起肺功能嚴重損害、右心室肥厚和右心衰竭，甚至導致死亡。西醫治療本病主要采取溶栓、抗凝等治療，治療時間長，出血風險較大[2]。中醫無“肺血栓栓塞癥”這一病名，根據其臨床特點及表現，有學者認為PTE 主要歸屬于“胸痹”范疇，瘀血閉阻心肺是其主要的病因病機[3-4]。因此，針對其主要病機，中醫治療以活血化瘀為基本法則。近年來，較多學者對活血化瘀法治療PTE 進行了大量的臨床研究，但由于研究質量高低不一，且各項療效評價指標不一，缺乏一定的說服力。因此，本研究采用Meta分析對活血化瘀法治療PTE 的臨床療效和安全性進行評價，以期為臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網（CNKI）、萬方（Wangfang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）等數據庫自建庫起至2021 年4月30日關于活血化瘀法治療PTE的隨機對照試驗（RCT）研究文獻，中文以“肺血栓栓塞癥”“肺動脈栓塞”“肺栓塞”“肺動脈血栓栓塞”“活血”“祛瘀”“化瘀”等作為檢索詞，英文以“lung embolism”“pulmonaryembolism”“pulmonary thromboembolism”“pulmonary thrombosis”“Huoxue Huayu therapy”“invigorate blood”“remove blood stasis”“promoting blood circulation and removing blood stasis”等作為檢索詞。以CNKI為例，檢索式為：（肺血栓栓塞癥OR肺動脈栓塞OR 肺栓塞OR 肺動脈血栓栓塞）AND（活血OR祛瘀OR化瘀）。

1.2 納入標準及分組、檢測指標

①納入研究的對象符合PTE 的診斷標準[5-6]；②干預措施：對照組接受PTE 西醫常規治療，觀察組在對照組的治療基礎上加中醫藥活血化瘀法治療；③結局指標：主要指標（總有效率）和次要指標[D-二聚體、動脈血氧分壓（PaO2）、肌鈣蛋白I（cTnI）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、肺動脈壓、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）]；④隨機對照試驗。

1.3 排除標準

①數據前后矛盾的文獻；②重復發表的文獻僅取1篇；③綜述、理論性、個案報道的文獻；④無法獲取全文的文獻；⑤以動物、細胞、組織為研究對象的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取

2 名研究員按照檢索詞在各數據庫獨立完成文獻檢索，將篩選的文獻一并導入NoteExpress文獻管理軟件，剔除重復文獻，閱讀文題和摘要排除不相關文獻，認真閱讀剩余相關文獻全文，通過制作資料提取表對符合納入標準的研究進行資料提取，提取內容包括：作者、發表年份、樣本例數、隨機方法、干預措施、結局指標、不良反應等。

1.5 文獻質量評價

2 名研究員各自參考Cochrane 評價手冊[7]對納入的研究進行質量評價，如有分歧，2 名研究員先陳述各自理由，協商一致，或邀請第3名研究員指導評估。評價內容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結局數據的完整性、選擇性結局報告以及其他偏倚來源。根據每一項研究，對上述6個方面給予低風險、高風險、未知風險描述。

1.6 統計分析

采用RevMan5.4 軟件進行Meta 分析。首先將納入研究進行異質性檢驗，當P≤0.1 且I2≥50%時，提示各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析；當P＞0.1 且I2＜50%時，表示各研究間異質性較低，采用固定效應模型進行合并分析。二分類變量以比值比（odds ratio，OR）為效應量，連續性變量單位相同時采用均數差（mean different，MD）作為效應量，單位不相同時使用標準均數差（standard mean difference，SMD）作為效應量。計算95%置信區間（confidence interval，CI）進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過各數據庫初步檢索獲得文獻共518 篇，經剔除重復文獻、不相關文獻、不符合納入標準文獻，最終納入文獻21 篇[8-28]，共1 798 例患者，其中對照組883 例，觀察組915 例。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Bsic characteristics of included studies

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 文獻質量評價

納入的21 項研究均提到了隨機分配，其中10項研究［5-6，10，12，14，19-20，22，24-25］使用隨機數字表法，2項[12，20]采用順序隨機編號法，1 項[18]使用抽簽法，1 項研究[14]采用excel 表格隨機法，剩余各項研究[10-11，16，19，21，24，26]僅提及“隨機”二字，未說明具體隨機方法。21 項研究均未提及分配隱藏的方法；均未采用盲法；所有研究均無患者脫落。見圖2。

圖2 文獻質量評價Figure 2 Evaluation of literature quality

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床療效 18項研究[8-10，12-23，25-28]報告了臨床療效，均用總有效率表示。異質性檢驗I2=0%，表示各研究間無異質性，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示：與單純常規西醫治療對比，中醫活血化瘀法聯合常規西醫治療可有效提高PTE 的臨床療效（OR=4.01，95%CI=2.94～5.48，P＜0.01）。見圖3。漏斗圖分析顯示文獻散點分布較對稱，提示發表偏倚可能性較小。見圖4。

圖3 總有效率森林圖Figure 3 Forest plot of total efficiency

圖4 總有效率發表偏倚漏斗圖Figure 4 Funnel plot of bias risk assessment for total efficiency

2.3.2D-二聚體 11項研究[9-15，17-18，22，26]報告了D-二聚體水平變化情況。異質性檢驗示：P＜0.01，I2=97%，說明納入研究間有較大異質性。采用單項剔除的方法進行敏感性分析，發現異質性變化不大。按干預措施、治療療程等進行亞組分析，仍未找出異質性的來源。故選擇隨機效應模型合并分析，結果表明：活血化瘀法聯合常規西醫治療可有效降低PTE 患者D-二聚體水平（SMD=-3.21，95%CI：-4.17～-2.25，P＜0.01）。見圖5。漏斗圖分析顯示文獻散點不對稱，提示存在發表偏倚可能。見圖6。

圖5 D-二聚體森林圖Figure 5 Forest plot of D-dimer

圖6 D-二聚體發表偏倚漏斗圖Figure 6 Funnel plot of bias risk assessment for D-dimer

2.3.3 PaO29 項研 究[10-11，13-14，17-19，23，28]報告了動脈血氧分壓情況。異質性檢驗示：P＜0.01，I2=92%，說明各研究間有較大異質性。采用單項剔除的方法進行敏感性分析，發現異質性變化不大。按干預措施、治療療程等進行亞組分析，仍未找出異質性來源。故選用隨機效應模型合并分析，結果表明：活血化瘀法聯合常規西醫治療可有效提高PTE患者PaO2（MD=8.03，95%CI：6.18～9.88，P＜0.01）。見圖7。

圖7 動脈血氧分壓森林圖Figure 7 Forest plot of arterial partial pressure of oxygen

2.3.4 FEV1% 4 項研究[9，11-12，16]報告了FEV1%。異質性檢驗示：P＜0.01，I2=90%，說明各研究間有較大異質性。采用單項剔除的方法進行敏感性分析，異質性未見明顯變化，未找到異質性的來源。故選用隨機效應模型合并分析。結果表明：活血化瘀法中醫治療聯合常規西醫治療可有效提高PTE 患者FEV1%（MD=7.69，95%CI=3.95～11.43，P＜0.01）。見圖8。

圖8 FEV1%森林圖Figure 8 Forest plot of forced expiratory volume in the first second

2.3.5 CTnI 3項研究[10，15，17]報告了CTnI。異質性檢驗示：P=0.01，I2=85%，說明各研究間有較大異質性。采用單項剔除的方法進行敏感性分析，發現都愛博[10]的研究是異質性的來源，剔除后P=0.56，I2=0%。分析原始文獻，考慮異質性的來源與該研究的納入對象合并肺癌相關。故選用隨機效應模型合并分析，結果表明：活血化瘀法聯合常規西醫治療 可有效降低PTE患者cTnI水平（MD=-0.40，95%CI：-0.50～-0.31，P＜0.01）。見圖9。

圖9 cTnI森林圖Figure 9 Forest plot of Troponin I

2.3.6 TNF-α5 項研究[12-13，18，22，24]報告了TNF-α的變化情況。異質性檢驗示：P＜0.01，I2=96%，說明各研究間有較大異質性。采用單項剔除的方法進行敏感性分析，剔除姬玉昆[24]的研究后發現P=0.02，I2=69%，異質性較前降低。分析原始文獻，考慮異質性來源可能與該項研究的干預措施采用靜脈聯合口服抗凝治療相關。故選用隨機效應模型合并分析，結果表明：活血化瘀法聯合常規西醫治療可有效降低PTE 患者TNF-α的水平（MD=-1.66，95%CI：-2.35～-0.97，P＜0.01）。見圖10。

圖10 腫瘤壞死因子-α森林圖Figure 10 Forest plot of tumor necrosis factor-α

2.3.7 肺動脈壓 2 項[11，23]研究報告了肺動脈壓變化情況。異質性檢驗示：P＜0.01，I2=79%，表明2 項研究有較大異質性。對比分析2 篇原始文獻，考慮異質性的來源可能與2 項研究的治療療程不一致相關。選用隨機效應模型合并分析，結果表明：活血化瘀法聯合常規西醫治療可有效降低PTE 患者肺動脈壓（MD=-7.81，95%CI：-11.06～-4.57，P＜0.01）。見圖11。

圖11 肺動脈壓森林圖Figure 11 Forest plot of pulmonary artery pressure

2.3.8 不良反應 5 項研究[11，19-21，24]報告了不良反應，主要為血小板減少、胃腸道反應、皮疹、尿血、消化道出血、血紅蛋白減少以及心源性休克。異質性檢驗示：P=0.28，I2=21%，表明各項研究間異質性較低，故選擇固定效應模型合并分析，結果表明：活血化瘀法聯合常規西醫治療PTE 不良反應較單純西醫治療低（MD=0.38，95%CI：0.22～0.68，P＜0.01）。見圖12。

圖12 不良反應森林圖Figure 12 Forest plot of adverse reactions

3 討論

PTE是呼吸系統危急性疾病。過去受醫療條件的限制，PTE曾被國內醫學界視為“少見病”，但近年來隨著診療技術的不斷提高，PTE 的診斷例數在迅速增加，但由于PTE 的癥狀表現多樣、缺乏特異性，臨床上尚有較多病例被漏診和誤診[29]。目前西醫對本病主要采用抗凝治療。抗凝藥物可以抑制各種凝血因子從而防止血栓再形成和復發，為機體發揮自身的纖溶機制來溶解血栓創造條件。但單獨使用抗凝藥物治療PTE，治療時間長，作用靶點單一，見效較慢[30]。中醫藥聯合西醫治療PTE可發揮一定的優勢[31-32]。本研究納入21項RCT 進行Meta分析，結果表明，活血化瘀法聯合常規西醫治療PTE 可提高臨床療效，對降低D-二聚體、CTnI、TNF-α、肺動脈壓水平方面優于單純西醫治療組，在改善PaO2方面也優于單純西醫治療組，而不良反應的發生低于單純西醫治療組，表明活血化瘀聯合西醫治療肺血栓栓塞癥具有一定的優勢。

對納入的21項研究進行分析，本研究存在一定的局限性：①部分納入研究的樣本量較少，需要增大樣本量從而使研究結果更接近總體真實性；②納入研究質量普遍不高，均未提及分配隱藏的方法及未采用盲法，部分研究結局指標較單一；③納入研究中的受試者病程不一、治療療程參差不齊，由此產生的異質性可能會影響統計結果；④納入研究均只對患者治療后的療效進行評價，未進行長期隨訪，缺少終點事件觀察；⑤未檢索出國外相關研究，不排除有種族以及地域的偏倚可能。

綜上所述，目前研究證實活血化瘀聯合常規西醫治療PTE 可提高臨床療效，改善相關實驗室指標。但由于納入研究的局限性，未來需要更多高質量的RCT進一步驗證這一結論。