半劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班對中國老年急性冠狀動脈綜合征患者介入治療的療效及安全性分析：一項(xiàng)Meta分析

劉遠(yuǎn)良，李 彪，蔣作鋒，主有峰，張少衡，王亞蓉，李榮森，李 麗

(暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會醫(yī)院 心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510220)

血栓形成是急性冠狀動脈綜合征(ACS)的重要因素，而血栓形成與血小板聚集直接相關(guān)。替羅非班是一種劑量依賴性地抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的藥物，可干預(yù)血小板聚集。研究表明，替羅非班能顯著降低經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療后不良心血管事件的發(fā)生率[1]，相關(guān)指南也推薦其在臨床使用[2]。高齡患者凝血功能(凝血酶活化纖維抑制劑、纖維蛋白原等增加)和器官代謝功能均產(chǎn)生變化，且其治療依從性差，使其在使用抗血小板藥物的常規(guī)治療時，出血風(fēng)險顯著增加[3]。Li等[4]研究顯示，對于非ST段抬高型ACS患者，通過減少替羅非班的維持劑量，能有效降低患者出血風(fēng)險，且半劑量替羅非班的療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另有相關(guān)指南推薦，對于年齡≥70歲患者，需謹(jǐn)慎應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑[5]。現(xiàn)探討半劑量替羅非班治療對行PCI的老年ACS患者的療效和安全性。

1 資料及方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 均為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，且為中英文的全文文獻(xiàn)。

1.1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)于ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患者均為行PCI治療的中國老年患者(年齡>65歲)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心源性休克，研究2個月內(nèi)已行其他介入治療，合并腫瘤等嚴(yán)重影響生存疾病，存在抗凝治療禁忌癥(如半年內(nèi)有出血性腦卒中或胃腸道大出血病史等)，對替羅非班過敏。

1.1.3干預(yù)措施 兩組均給予替羅非班，標(biāo)準(zhǔn)劑量組根據(jù)最新國內(nèi)專家共識組制定的《替羅非班在冠狀動脈硬化性心臟病治療的中國專家共識》[7]，具體用法為：替羅非班注射液于靜脈或冠狀動脈內(nèi)推注10～25 μg/kg，繼以0.075～0.15 μg/(kg·min)靜脈滴注，持續(xù)至少24 h。半劑量組給予半劑量替羅非班，具體用法為：替羅非班注射液推注劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相等或減半，維持靜脈滴注劑量為標(biāo)準(zhǔn)治療組一半，即0.0375～0.075 μg/(kg·min)靜脈滴注，兩組維持劑量使用時間至少24 h。兩組均常規(guī)予以氯吡格雷與阿司匹林抗血小板治療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) ①臨床療效：觀察心肌梗死溶栓治療(Thrombolysis myocardial infarction, TIMI)術(shù)后前向血流3級情況；住院期間、1個月、3個月或6個月的復(fù)合終點(diǎn)心血管事件為主要心血管不良事件(MACE)，包括再發(fā)心絞痛、死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建。②安全性：血小板減少癥和出血并發(fā)癥情況。根據(jù)最新專家共識[7]，血小板減少癥的定義為血小板計數(shù)<100×109/L或較用藥前下降50%以上。嚴(yán)重出血包括符合TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)或GUSTO出血分級標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)重出血。輕微出血包括符合TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)或GUSTO出血分級標(biāo)準(zhǔn)的輕微出血。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①兩組替羅非班維持使用時間不同；②研究樣本量≤40例；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④研究數(shù)據(jù)資料不可提取。

1.2文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索Cochrane(檢索時間至2021年1月12日)、PubMed(檢索時間至2021年1月9日)、Embase(檢索時間至2021年1月9日)、萬方(檢索時間至2021年1月3日)、CNKI(檢索時間至2021年1月4日)數(shù)據(jù)庫中相關(guān)的RCT。中文檢索詞：急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、老年、替羅非班、隨機(jī)對照試驗(yàn)。英文檢索詞包括：acute coronary syndrome、myocardial infarction、Angina, Unstable、aged、tirofiban、randomized controlled trial。

1.3文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價 由2名研究者分別制作檢索策略、逐步篩選文獻(xiàn)、得出數(shù)據(jù)資料，然后進(jìn)行互相檢查。如果研究者們結(jié)論不一致，通過探討或由第三者協(xié)助評估。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行評價[8]。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及95%CI作為效應(yīng)量，計量資料采用均數(shù)差(WMD)及95%CI作為效應(yīng)量。各研究異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評價。若存在異質(zhì)性較小(P>0.05，I2≤50%)時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，各研究異質(zhì)性較大時(P<0.05，I2≥50%)，采用亞組分析探討異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)768篇，經(jīng)逐層篩選后，最終篩選出符合要求的RCT共5項(xiàng)[9-13]，包括英文文獻(xiàn)2篇、中文文獻(xiàn)3篇。共入選病例596例，其中半劑量組300例，標(biāo)準(zhǔn)劑量組296例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征與質(zhì)量評價 納入研究的基本特征見表1，方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床療效 4篇文獻(xiàn)[9，11-13]報道了患者PCI術(shù)后TIMI前向血流3級情況，4篇文獻(xiàn)[9-10，12-13]報道了MACE，其中包括再發(fā)心絞痛、死亡、再發(fā)心肌梗死以及靶血管血運(yùn)重建。兩組術(shù)后TIMI前后血流3級情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.36)，臨床療效方面，合并亞組分析結(jié)果顯示，兩組發(fā)生MACE、死亡、再發(fā)心肌梗死方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖2～5。

圖2 兩組PCI術(shù)后TIMI前向血流3級比較

2.3.2亞組分析 根據(jù)隨訪時間不同，將臨床MACE、死亡、再發(fā)心肌梗死進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示兩組在住院期間、1個月、3個月或6個月，兩組MACE發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖3。在死亡事件發(fā)生情況上，兩組在住院期間、1月、3個月或6個月的發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖4。兩組在再發(fā)心肌梗死發(fā)生情況上比較，在住院期間、1個月、3或6個月的發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖3～5。

圖3 兩組總MACE事件比較

圖4 兩組發(fā)生死亡情況比較

2.3.3安全性方面 5篇文獻(xiàn)[9-13]報道了臨床出血事件發(fā)生，其中4篇[9-10, 12-13]詳細(xì)報道嚴(yán)重出血、輕微出血、血小板減少癥發(fā)生情況。結(jié)果顯示半劑量組臨床出血事件概率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組[RR=3.70，95%CI=(1.89，5.00)，P<0.01]。半劑量組輕微出血事件概率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組[RR=2.43，95%CI=(1.35，4.39)，P=0.003]。兩組嚴(yán)重出血事件以及血小板減少癥的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.07、0.61)，見圖6～9。

圖5 兩組再發(fā)心肌梗死比較

圖6 兩組總臨床出血事件比較

圖7 兩組輕微出血情況比較

圖8 兩組嚴(yán)重出血情況比較

圖9 兩組血小板減少癥發(fā)生情況比較

2.3.4發(fā)表偏倚情況 對各個觀察指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示半劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量治療組在PCI術(shù)后TIMI前向血流3級情況、臨床MACE事件發(fā)生情況、死亡、再發(fā)心肌梗死、總臨床出血事件、輕微出血、血小板減少癥發(fā)生情況呈對稱的倒漏斗形分布，在嚴(yán)重出血情況上效應(yīng)的點(diǎn)呈不完全對稱的倒漏斗形分布，說明可能存在發(fā)表偏倚，見圖10～17。

圖10 PCI術(shù)后TIMI前向血流3級分布情況發(fā)表偏倚風(fēng)險圖 圖11 兩組MACE事件發(fā)表偏倚風(fēng)險圖 圖12 兩組死亡事件發(fā)表偏倚風(fēng)險圖 圖13 兩組再發(fā)心肌梗死事件發(fā)表偏倚風(fēng)險圖

圖14 兩組總臨床出血發(fā)表偏倚風(fēng)險圖 圖15 兩組嚴(yán)重出血發(fā)表偏倚風(fēng)險圖 圖16 兩組輕微出血發(fā)表偏倚風(fēng)險圖 圖17 兩組血小板減少癥發(fā)表偏倚風(fēng)險圖

3 討 論

替羅非班的臨床療效已得到相關(guān)研究證實(shí)，但臨床研究表明，年齡是使用替羅非班并發(fā)出血的最重要獨(dú)立因素之一。Barakat等[14]對ACS行PCI 進(jìn)行替羅非班治療的薈萃分析，顯示替羅非班可以減少 ACS 患者的30天內(nèi)病死率及心肌梗死的復(fù)發(fā)率，但出血和血小板減少的風(fēng)險增加。研究表明[15]，與非老年患者相比，老年患者在出院前使用大劑量替羅非班治療獲益更大，但出血風(fēng)險也更高，提示對于老年患者使用高劑量的替羅非班治療前，需進(jìn)行密切風(fēng)險評估。

本研究采用Meta分析探討半劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班對中國老年ACS患者介入治療的療效及安全性。結(jié)果表明，對于中國老年ACS且行介入治療患者，半劑量替羅非班發(fā)生臨床出血事件和輕微出血概率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班，兩者臨床療效及大出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。國內(nèi)其他文獻(xiàn)也報道相似結(jié)論[16-19]，可能與年齡>65歲是替羅非班治療發(fā)生出血并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素有關(guān)[20-21]。

本研究存在一定的局限性：①由于只檢索了公開發(fā)表的文獻(xiàn)，未檢索相關(guān)灰色文獻(xiàn)，可能存在選擇性偏倚；②部分納入RCT方法學(xué)質(zhì)量不高，只有1篇文獻(xiàn)詳細(xì)介紹了具體隨機(jī)分配方法[11]，且有2篇文獻(xiàn)未采用盲法[9，12]，可能影響結(jié)果的論證強(qiáng)度。

綜上所述，半劑量替羅非班對中國老年急性冠狀動脈綜合征患者介入治療與標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班療效可能相當(dāng)，且安全性更佳。由于本研究受納入研究質(zhì)量所限，其結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。