急性缺血性卒中靜脈溶栓治療中需要思考的幾個問題

高 陽

(遷安燕山醫(yī)院 神內(nèi)三科, 河北 唐山 064400)

根據(jù)《中國卒中報告2019》，2018年中國居民腦血管病死亡率為149.49/10萬(死亡人數(shù)約157萬)，是我國居民的第三位死亡原因[1]。根據(jù)NESS-China 2013調(diào)查結(jié)果，年齡標化后的卒中患病率為1114.8/10萬，2012年9月1日-2013年8月31日，共1 643人首次發(fā)生卒中，年齡標化發(fā)病率為246.8/10萬人年[2]。根據(jù)《中國腦卒中防治報告2017》概要，2012年至2016年參與調(diào)查的卒中患者治療后留有不同程度神經(jīng)功能障礙的約占2/3，完全無癥狀的占1/3，首次發(fā)病后約有60%卒中患者有較高復發(fā)風險[3]。卒中具有高死亡率、高發(fā)病率、高致殘率、高復發(fā)率的特點，嚴重影響人民的健康，給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。急性缺血性卒中超早期(<4.5小時)重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是目前最主要的治療手段，被國內(nèi)外腦血管病診治指南一致推薦[4-5]，但我國急性缺血性腦梗死溶栓率仍較低，僅為2.4%，而rt-PA溶栓治療率僅為1.6%[6]。隨著卒中中心的建設(shè)，急性缺血性卒中靜脈溶栓治療患者數(shù)量逐年增加明顯，從2017年的1.95萬例增長到2018年的5.19萬例[7]。盡管如此，在急性缺血性卒中靜脈溶栓治療方面，我們?nèi)杂泻芏嗬Щ螅绕涫窃诨鶎俞t(yī)院，表現(xiàn)更加突出。

1 目前面臨的問題

中國急性缺血性卒中診治指南全國統(tǒng)一制定，各國急性缺血性卒中診治指南、專家共識等不斷更新，內(nèi)容涵蓋了各個方面，可謂面面俱到，非常詳盡，為大家提供了診療方案和依據(jù)，但是在不同地區(qū)、不同醫(yī)院、不同科室、不同醫(yī)生之間腦梗死溶栓治療效果卻存在很大差異。指南給出了相關(guān)概念、治療原則或具體診療方案，但因每個人的知識結(jié)構(gòu)、理解能力、臨床經(jīng)驗、思想理念、管理水平等方面的不同導致對指南的理解和領(lǐng)悟不同。雖然嚴格按照指南的適應證、禁忌證去選擇患者，但具體到每例患者是否能夠溶栓治療時，臨床醫(yī)師仍感到糾結(jié)、無助，無法判斷。卒中特殊情況(TIA、輕型卒中逐漸進展、嚴重卒中、醒后卒中、高齡等)方面缺乏相關(guān)證據(jù)，概念模糊，判斷困難，作為臨床醫(yī)師，很難抵御溶栓治療失敗的風險。雖然是特殊類型，但在實際工作中卻經(jīng)常遇到，有些患者因此失去溶栓機會，導致效果不理想。當卒中合并特殊疾病時，如既往有腦出血病史、近3個月有腦梗死病史、腦白質(zhì)病變或微出血、血管畸形、動脈瘤、心肌梗死病史、心房顫動、合并腫瘤，由于缺乏相關(guān)試驗數(shù)據(jù)，很難精準判斷靜脈溶栓的獲益與出血風險，增加了溶栓治療的難度。我們該如何應對這些難題呢？

2 急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的幾點心得

2.1判斷是否為缺血性卒中 根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，進行靜脈溶栓治療最主要的是判斷是否為缺血性卒中及發(fā)病時間，其中第一條是有缺血性卒中導致的神經(jīng)功能缺損癥狀。我們在臨床工作中如何判斷是否是缺血性卒中導致的神經(jīng)功能缺損呢？缺血性卒中是指因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化[8]。首先是腦血管病，所以要符合血管病的特點：存在腦血管病的危險因素，發(fā)病數(shù)分鐘至數(shù)小時，呈卒中樣起病，有時呈發(fā)作性、波動性或是進展性，病變范圍符合責任血管分布范圍。其次是神經(jīng)功能缺損要符合神經(jīng)解剖定位，有相應的癥狀體征。再次是通過影像學檢查頭部CT或頭部磁共振成像(MRI)等除外出血性卒中。通過上述方法基本可以判斷大部分缺血性卒中，但仍存在很多特殊情況及不確定性，讓我們難以判斷。

2.1.1不典型卒中 癥狀不典型或缺乏特異性癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的卒中。歸納起來有以下幾方面：①以孤立性眩暈為首發(fā)癥狀的應警惕后循環(huán)卒中，早期發(fā)現(xiàn)其他神經(jīng)功能缺損體征并給予靜脈溶栓的治療效果好[9]。基底動脈尖綜合征常以意識障礙為首發(fā)癥狀，需要和很多意識障礙性疾病鑒別。椎基底動脈系統(tǒng)缺血癥狀不典型，單純以頭暈為首發(fā)癥狀者，應注意觀察是否存在腦干、小腦病變的神經(jīng)功能缺損癥狀、體征，如果高度懷疑，應盡快完善MRI檢查評價病情，以免延誤治療。②單純表現(xiàn)出言語不能、單肢無力、單肢或局部麻木、精神癥狀等，需要鑒別是否為癔病、周圍神經(jīng)病、脫髓鞘性疾病、精神類疾病等。③頭部CT可以明確診斷大部分腦出血，但仍有些特殊情況需要考慮，如：出血量少，發(fā)病時間較長，在頭部CT上表現(xiàn)為吸收后的模糊效應期。不典型蛛網(wǎng)膜下腔出血，頭部CT可為陰性，如果通過病史、臨床癥狀、體征高度懷疑為蛛網(wǎng)膜下腔出血時必須行腰椎穿刺檢查。另外不典型鈣化有時也很難區(qū)分是否為出血性卒中，可通過MRI和磁敏感成像(SWI)進一步證實。

2.1.2類卒中表現(xiàn)的相關(guān)疾病 ①低血糖，典型表現(xiàn)為出汗、周身無力、心悸、饑餓感、精神癥狀、意識障礙等，也可表現(xiàn)為類似卒中發(fā)作，出現(xiàn)失語、偏癱、意識障礙等，臨床很難通過癥狀、體征鑒別。低血糖誤診為卒中的報道很多[10]，應警惕以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損為主要表現(xiàn)的低血糖，卒中患者必須第一時間完善指法血糖檢查。②癲癇Todd麻痹，即在癲癇發(fā)生時出現(xiàn)的短暫癱瘓。常見于全身強直陣攣性發(fā)作以后，可能會持續(xù)幾小時或幾天。另外急性腦血管病亦可導致癲癇發(fā)作，靠近皮層的病灶多見，急性缺血性卒中后癲癇可以靜脈溶栓治療。病史很重要，是先出現(xiàn)肢體癱瘓還是先出現(xiàn)癲癇發(fā)作的，決定了是哪一種疾病。如果患者或家屬不能提供既往和發(fā)病時的詳細病史，很難判斷是癲癇Todd麻痹還是腦血管病導致癲癇發(fā)作，完善腦電圖、MRI有助于鑒別診斷。③偏頭痛，曾有偏癱性偏頭痛誤診為卒中的報道[11]。偏頭痛多有反復頭痛病史，中青年發(fā)病，無血管病危險因素，MRI檢查無腦梗死病灶，可以依據(jù)這些特點進行鑒別。④癔病，可表現(xiàn)出任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但多無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，相關(guān)檢查無異常，在某些特殊情況下鑒別困難。

2.2判斷能否溶栓

2.2.1病情加重和致殘風險 按照《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》，輕型缺血性卒中定義為NIHSS評分≤3分或≤5分。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中嚴重卒中NHISS評分>25分。《急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學會科學聲明》將卒中分為輕型卒中、重型卒中、中重度卒中。下面我們分情況進行討論。

(1)輕型卒中：目前溶栓治療適應證較前寬泛了很多，根據(jù)《急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學會科學聲明》，輕型致殘性急性缺血性卒中患者發(fā)病3小時內(nèi)建議rt-PA靜脈溶栓治療(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))[12]。從這個角度看，凡是符合急性缺血性卒中，有致殘性癥狀，發(fā)病3小時內(nèi)均可溶栓治療，多項研究匯總發(fā)現(xiàn)輕型卒中3個月仍有癥狀進展、致殘、復發(fā)的風險[13-18]。輕型非致殘性急性缺血性卒中，發(fā)病3小時內(nèi)可選擇rt-PA靜脈溶栓治療(Ⅱb類推薦，C級證據(jù))[12]。輕型非致殘性卒中、癥狀迅速改善的卒中靜脈溶栓治療被列為相對禁忌證[19]，應評價溶栓治療的風險與可能的獲益[20]，需要進一步的研究數(shù)據(jù)明確風險效益比。輕型卒中患者在發(fā)病3～4.5小時內(nèi)進行rt-PA靜脈溶栓可能是一個合理的選擇，應權(quán)衡風險與可能的獲益[20]。依據(jù)《歐洲卒中組織(ESO)急性缺血性卒中靜脈溶栓指南》(以下簡稱歐洲指南)對發(fā)病時間小于4.5小時的急性輕型致殘性缺血性卒中患者，建議使用rt-PA靜脈溶栓(強推薦，中質(zhì)量證據(jù))，同等條件下輕型非致殘性卒中不建議溶栓，輕型非致殘性卒中且大血管閉塞患者沒有足夠證據(jù)提出循證建議，但專家共識：8名專家中有6名專家建議rt-PA靜脈溶栓[21]。對于輕型卒中早期靜脈溶栓，國內(nèi)外診療指南和專家共識均給出了建議，為臨床治療提供了依據(jù)。但在是否為致殘性卒中問題上，沒有給出確切概念，概括的較為模糊；非致殘性卒中是否應該溶栓仍缺乏相關(guān)證據(jù)。盡管如此，對于發(fā)病時癥狀輕、癥狀反復波動、存在大血管狹窄的高危患者或者是僅以頭暈、反復發(fā)作復視為首發(fā)癥狀的缺血性卒中患者，需要臨床醫(yī)師反復評價風險與可能的獲益，慎重抉擇。

(2)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)：定義為腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的不伴急性梗死的短暫神經(jīng)功能障礙[8]。按定義TIA不在急性缺血性卒中靜脈溶栓討論范圍，但TIA和腦卒中在臨床中很難完全區(qū)分，臨床診斷和影像學診斷并不完全一致。有些患者臨床表現(xiàn)為TIA但完善頭部MRI檢查已經(jīng)有新發(fā)腦梗死病灶。對于這類患者溶栓治療臨床試驗數(shù)據(jù)少，有待大規(guī)模試驗進一步證實。歐洲指南對發(fā)病時間小于4.5小時且神經(jīng)癥狀迅速改善的急性缺血性卒中患者，沒有足夠的證據(jù)提出建議，專家共識：如果神經(jīng)癥狀迅速改善，但仍有致殘可能的患者，9名專家中有8名建議rt-PA靜脈溶栓[21]。如果患者發(fā)作時癥狀較重，NIHSS評分較高，比如肢體癱瘓比較完全，言語呈完全性感覺或運動性失語，提示發(fā)作時缺血較嚴重；或是既有言語障礙又有偏癱，伴有雙眼向一側(cè)凝視等表現(xiàn)提示缺血范圍較廣泛，很有可能是大血管病變。在短時間內(nèi)反復多次發(fā)作，提示病情不穩(wěn)定，進展為腦梗死風險較高；或是出現(xiàn)復視、飲水嗆咳、意識障礙等癥狀時，提示病情嚴重。上述情況溶栓能否獲益仍需要進一步可靠的試驗研究。如果遇到上述情況，并且能肯定是缺血性腦血管病所致，應嚴密觀察病情變化，癥狀、體征持續(xù)時間較長或未完全緩解或是影像學已經(jīng)有病灶，個人認為可以參照輕型致殘性卒中指導意見和神經(jīng)癥狀迅速改善的卒中建議，果斷應用rt-PA靜脈溶栓治療。

(3)重型卒中：發(fā)病3小時內(nèi)癥狀嚴重的急性缺血性卒中建議rt-PA靜脈溶栓治療，雖然可使出血風險增加，但仍可獲益[12]。在發(fā)病3～4.5小時內(nèi)，對極重度卒中(NIHSS評分>25分)進行rt-PA靜脈溶栓治療的獲益尚不確定[20]。發(fā)病3小時內(nèi)取消了NIHSS評分上限，發(fā)病3～4.5小時NIHSS評分>25分被列為相對禁忌證[19]。歐洲指南建議發(fā)病時間小于4.5小時的急性缺血性卒中患者使用rt-PA靜脈溶栓(強推薦，中質(zhì)量證據(jù))[21]。卒中嚴重程度是功能預后和死亡的獨立預測因素[22-27]。重型卒中出血風險高和預后差并存，可能與是否溶栓無關(guān)[28]，對于這類患者無論是否溶栓，預后都有可能較差。有研究發(fā)現(xiàn)，重型卒中患者溶栓獲益可能較低，但較未使用rt-PA患者預后好[29]。

(4)超時間窗卒中和醒后卒中：溶栓時間窗是人為規(guī)定的對靜脈溶栓患者選擇的時間界限。在相同時間窗內(nèi)溶栓的患者，有的效果非常好，也有的效果并不十分理想。在相同的時間窗內(nèi)每例患者腦組織缺血的情況不同，導致療效和預后有所差異，所以完全通過時間窗判斷病情存在一定的局限性。WAKE-UP卒中研究結(jié)果顯示，利用DWI/FLAIR失匹配選擇發(fā)病時間不明的卒中患者行靜脈溶栓治療可獲益[30]。歐洲指南建議發(fā)病后4.5～9小時急性缺血性卒中或醒后卒中從睡眠中點開始的9小時內(nèi)，CT或MRI核心/灌注不匹配，不適合或未計劃機械取栓的患者行rt-PA靜脈溶栓。醒后急性缺血性卒中患者，最后被見到正常的時間大于4.5小時，MRI DWI-FLAIR不匹配，不適合機械取栓，建議rt-PA靜脈溶栓(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))[21]。這為超時間窗或不能明確判斷時間窗的患者借助影像學指導溶栓治療提供了依據(jù)。期待有更多的試驗研究突破時間窗，通過影像學技術(shù)更精準地指導溶栓治療。

2.2.2出血的風險 有研究報道，靜脈rt-PA溶栓是急性缺血性卒中血管再通最有效的治療措施，但出血風險為2.4%[31]，其中致死性出血發(fā)生率為0.28%[32]。靜脈溶栓患者除符合適應證外，還需嚴格評估出血風險。多項研究提示重度腦白質(zhì)疏松增加急性腦梗死患者靜脈rt-PA溶栓后出血轉(zhuǎn)化風險，癥狀性腦出血發(fā)生率高[33-36]。重度腦小血管病是靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素[37]。有研究顯示，高齡是急性缺血性卒中靜脈溶栓后腦出血的獨立危險因素，年齡每增加10歲癥狀性腦出血風險增加0.3%[38]。多項研究顯示，基線血糖、基線NIHSS評分、發(fā)病至靜脈溶栓治療時間、心房顫動與溶栓后出血有關(guān)[39-41]。心房顫動相關(guān)性卒中溶栓明顯增加顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風險，不增加癥狀性顱內(nèi)出血及不良預后風險[42]。既往顱內(nèi)出血病史是腦梗死靜脈溶栓的絕對禁忌證，但在歐洲指南中對既往有顱內(nèi)出血病史的患者，9名專家中有8名專家建議在特定的病例中使用rt-PA靜脈溶栓[21]。指南提供了解決問題的新思路，除了遵守原則、整體把握外，我們還需要個體化治療方案，更精準地評估患者出血的風險。

2.3如何處理靜脈溶栓后24小時內(nèi)早期神經(jīng)功能惡化

2.3.1溶栓后早期神經(jīng)功能惡化原因 有研究報道，rt-PA靜脈溶栓治療后的血管再通率為46%，再通患者中仍有14%～34%發(fā)生血管再閉塞[43-45]。溶栓患者24小時內(nèi)發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化，病因可能為血管未開通、血管再閉塞、腦出血及其他少見原因，其中癥狀性腦出血發(fā)生率為20%[46]，必要時需外科手術(shù)處理，這里不做討論。血管再閉塞可選擇內(nèi)科用藥治療。如果有大血管狹窄的患者，血管再閉塞或血管未開通，在符合相關(guān)適應證前提下可在有條件醫(yī)院行機械取栓治療。這里我們僅探討內(nèi)科藥物治療。

2.3.2內(nèi)科藥物治療 根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，靜脈溶栓患者抗血小板、抗凝治療應在溶栓24小時后開始。在臨床工作中經(jīng)常會遇到溶栓后患者神經(jīng)功能惡化的情況。有病例報道，rt-PA靜脈溶栓后24小時內(nèi)言語不清及肢體無力反復波動，予拜阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg(首次300 mg)+阿托伐他汀40 mg聯(lián)合抗血小板及強化降脂治療，癥狀未再發(fā)作[47]。輕型缺血性卒中靜脈溶栓早期抗血小板聚集治療可能是安全的，而且能夠降低早期血管再閉塞風險[48]。Amaro等[49]研究顯示，靜脈溶栓早期抗血小板治療90天神經(jīng)功能改善的比例明顯多于24小時后抗血小板組，且癥狀性顱內(nèi)出血比例無顯著差異。

有研究表明，低劑量替羅非班(0.25～0.5 mg以1 ml/min速度靜脈輸注，隨后0.25～0.5 mg/h持續(xù)靜脈輸注)治療急性缺血性卒中靜脈溶栓后24小時內(nèi)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化的患者，能夠顯著改善神經(jīng)功能結(jié)局(mRS評分≤2分)，不增加癥狀性顱內(nèi)出血和死亡率[50]。《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應用專家共識》推薦替羅非班作為靜脈溶栓的輔助治療是合理的。靜脈溶栓后2～12 h以0.4 μg/(kg·min)輸注30 min，后以0.1 μg/(kg·min)靜脈輸注24～72小時。目前研究表明替羅非班與靜脈溶栓藥物聯(lián)合應用安全、有效，但缺乏大型隨機對照試驗證據(jù)，期待更多高質(zhì)量的臨床試驗進一步驗證。

卒中已成為我國第三位死亡原因，靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中血管再通最有效的治療措施。不過急性缺血性卒中靜脈溶栓治療存在很多不確定性，解決具體問題時臨床醫(yī)生往往很糾結(jié)，要想精準判斷有一定難度。當我們面對卒中患者時，第一步應通過發(fā)病特點、體征及影像學判斷是否為缺血性卒中。第二步應通過癥狀、體征判斷腦梗死部位、范圍、嚴重程度(根據(jù)NIHSS評分)及閉塞血管。第三步根據(jù)病情判斷腦組織所處的病理生理狀態(tài)，選擇治療方案，如病情反復波動，提示缺血與再灌注反復交替，病情不穩(wěn)定，應積極用藥干預；如病情快速進展達高峰，提示栓塞可能性大，腦組織迅速缺血壞死，梗死面積大，出血風險相對較高，預后差；如病情進展加重，提示腦梗死面積擴大，腦水腫加重，應積極控制病情進展。第四步結(jié)合既往高血壓、糖尿病、心臟病、腦梗死等病史，腦血管病危險因素，影像學檢查等進一步推斷病因，評估風險。第五步通過臨床癥狀的改善情況和輔助檢查評估血管再通情況。在治療中是否能進行靜脈溶栓，需要神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師具備扎實的解剖定位知識，熟練掌握血管病的特點，對各項輔助檢查有較為系統(tǒng)的認識，這樣在面對患者時才能在最短時間內(nèi)做出正確的判斷，提高溶栓成功率。