膽囊結(jié)石和肥胖及血脂代謝異常的相關(guān)性

顧志堅(jiān)，李甫，陳萌，劉暢，王唯堅(jiān)

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021，1.消化內(nèi)科，2.胰膽外科，3.體檢中心）

膽囊結(jié)石是臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，也是膽囊癌的明確危險(xiǎn)因素[1-2]。研究表明膽囊結(jié)石的形成是遺傳、環(huán)境、代謝和其他因素相互作用的結(jié)果[3]。其中代謝因素尤其值得我們關(guān)注，流行病學(xué)調(diào)查顯示肥胖和血脂代謝異常呈明顯上升趨勢(shì)，正成為我國(guó)居民所要面臨的重要代謝疾病[4-5]。其中肥胖是明確的膽囊結(jié)石相關(guān)因素，會(huì)增加有癥狀性膽結(jié)石的發(fā)生，進(jìn)而增加膽囊切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[6]。而血脂代謝異常與膽囊結(jié)石的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議[7-9]。隨著肥胖與血脂代謝異常的流行病學(xué)在我國(guó)發(fā)生著的巨大變化，開展針對(duì)膽囊結(jié)石和肥胖及血脂代謝異常相關(guān)性的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)于上述疾病的防控具有重要的指導(dǎo)意義。為此我們采用橫斷面研究對(duì)上海浦東新區(qū)張江地區(qū)的常駐居民開展了相關(guān)調(diào)查，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2019年1月1日至2019年12月31日于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院東院常規(guī)體檢的浦東地區(qū)常住人口24 914人，其中男14 716人，女10 198人，年齡20～79歲。

1.2 膽囊結(jié)石診斷標(biāo)準(zhǔn)

膽囊結(jié)石超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：膽囊腔內(nèi)見(jiàn)強(qiáng)回聲光團(tuán)，后方伴有聲影，強(qiáng)回聲光團(tuán)隨體位改變發(fā)生移動(dòng)。

1.3 信息采集

（1）一般信息：性別、年齡、身高、體重。計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）=體重（kg）/身高（m2）。肥胖的定義：BMI≥28 kg/m2。

（2）腹部超聲：所有研究對(duì)象使用佳能Aplio i900CV超聲工作站進(jìn)行空腹檢查，所有檢查均由1名有膽囊超聲檢查經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行，并由另1 名有膽囊超聲檢查經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師審查后發(fā)送報(bào)告。采用標(biāo)準(zhǔn)化的檢查流程，包括要求仰臥位有標(biāo)準(zhǔn)的橫向、斜向和縱向膽囊圖像。

（3）血脂指標(biāo)：抽取空腹肘前靜脈血，使用BECKMAN COULTER AU5800全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。使用Beckman-Coulter試劑采用膽固醇氧化酶法測(cè)定總膽固醇（total cholesterol，TC）；使用Beckman-Coulter試劑采用GPO-PAP酶法測(cè)定甘油三酯（triglyceride，TG）；使用日本積水試劑采用SPD反應(yīng)促進(jìn)劑清除法測(cè)定高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）；使用日本積水試劑采用表面活性劑清除法測(cè)定低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0軟件。所有居民以10歲為一個(gè)年齡段進(jìn)行分層。膽囊結(jié)石和肥胖患病率比較采用χ2檢驗(yàn)。血脂指標(biāo)以計(jì)量資料（）表示，各年齡段比較使用t檢驗(yàn)。對(duì)有無(wú)膽囊結(jié)石人群的性別、年齡、肥胖、TC、TG、LD和HDL等進(jìn)行單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，然后以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸，分析與膽囊結(jié)石相關(guān)的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膽囊結(jié)石患病率

24 914 人中有膽囊結(jié)石者693 人，總患病率為2.78%，其中男性患病率為3.01%（443/14 716），女性為2.45%（250/10 198）。年齡段方面的差異，其中總體、男性、女性的膽囊結(jié)石的患病率都隨年齡增長(zhǎng)而增加，20～59 歲4 個(gè)年齡段膽囊結(jié)石的患病率隨年齡增長(zhǎng)明顯增加（P＜0.05），50歲以后增長(zhǎng)趨勢(shì)放緩。性別差異方面，在30～49歲兩個(gè)年齡段，男性患病率高于女性（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 肥胖患病率

24 914人中肥胖者3 269人，占13.12%。男性肥胖人群分布呈紡錘形，以40～49 歲年齡段為高峰；女性肥胖人群分布呈線性，隨年齡增長(zhǎng)不斷升高。70 歲以下各年齡段男性肥胖率明顯高于女性（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 常規(guī)體檢的24 914人中按年齡和性別統(tǒng)計(jì)膽結(jié)石和肥胖患病率

2.3 膽囊結(jié)石影響因素的單因素分析

根據(jù)表1 膽囊結(jié)石患病率情況，取年齡50 歲為界限，各血脂指標(biāo)取檢測(cè)結(jié)果參考值上限或下限為界限進(jìn)行單因素分析，具體如下：TC 5.2 mmol/L、TG 1.7 mmol/L、HDL男性1.16 mmol/L、女性1.29 mmol/L（由于HDL的男女檢測(cè)結(jié)果參考值不同故取不同界限值）、LDL 3.4 mmol/L。結(jié)果有膽囊結(jié)石組和無(wú)膽囊結(jié)石組的性別、年齡、肥胖、TC、HDL和LDL的構(gòu)成比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 膽囊結(jié)石相關(guān)性因素的單因素分析[例（%）]

2.4 膽囊結(jié)石影響因素的多因素Logistic回歸分析

以是否確診為膽囊結(jié)石為因變量，再以表3 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的性別、年齡、肥胖、TC、HDL和LDL為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（采用Enter法），結(jié)果顯示性別、年齡、肥胖、HDL和LDL與膽囊結(jié)石的發(fā)生存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 膽囊結(jié)石影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.5 不同年齡段女性LDL水平

Logistic回歸分析表明LDL≥3.4 mmol/L是膽囊結(jié)石的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析顯示50歲以下育齡期女性中患有膽囊結(jié)石者的LDL水平高于同年齡段無(wú)膽囊結(jié)石者，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 不同年齡段女性LDL水平（mmol/L）

3 討論

膽囊結(jié)石是臨床常見(jiàn)的肝膽疾病，其發(fā)生與肥胖和血脂代謝異常密切相關(guān)。由于不健康的飲食結(jié)構(gòu)和缺乏健身運(yùn)動(dòng)，我國(guó)的肥胖和血脂異常人群數(shù)量不斷攀升，已經(jīng)成為危害我國(guó)居民健康的重要因素，越來(lái)越值得我們關(guān)注。

本次調(diào)查人群中肥胖者占13.12%，與2012年全國(guó)調(diào)查11.8%的數(shù)據(jù)相比又有所升高[4]。本研究中男性和女性肥胖比例分布存在顯著差異，50歲以下男性膽囊結(jié)石的患病率要高于同年齡段女性，尤其是30～49 歲兩個(gè)年齡段差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這提示我們50歲以下的中青年膽囊結(jié)石患者中男性在絕對(duì)數(shù)量上超過(guò)了女性，中青年男性過(guò)高的肥胖率掩蓋了育齡期女性性別因素對(duì)膽囊結(jié)石發(fā)生率的提升作用。在關(guān)注和警惕“男性肥胖時(shí)代”帶來(lái)的男性膽囊結(jié)石患病率升高問(wèn)題的同時(shí)，本研究我們發(fā)現(xiàn)女性（OR1.263，95%CI1.061～1.502）和肥胖（OR2.045，95%CI1.709～2.448）組合依然是膽囊結(jié)石的重要危險(xiǎn)因素。國(guó)外的研究也證實(shí)女性肥胖更容易罹患膽囊結(jié)石，BMI≥30 kg/m2的女性其風(fēng)險(xiǎn)是BMI≤25 kg/m2女性的2倍[10]。

肥胖容易誘發(fā)膽囊結(jié)石的機(jī)制尚不完全清楚。現(xiàn)有研究表明高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠出現(xiàn)SRB1mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平降低，從而抑制了HDL攝取[11]。肥胖的成年人空腹膽囊體積增加、餐后膽囊排空缺陷，使膽汁淤積容易成核，其機(jī)制可能與膽囊收縮素（CCK）的分泌變化相關(guān)[12]。這一現(xiàn)象通過(guò)敲除CCK基因的小鼠也得以證實(shí)[13]。微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTTP）的突變表達(dá)增加可以影響膽固醇在腸道的重吸收，從而促進(jìn)膽結(jié)石的形成[14]。此外，肥胖大鼠模型回腸Fxr-Fgf15通路被激活，抑制了膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）表達(dá)，影響內(nèi)源性膽固醇轉(zhuǎn)化，可以破壞膽汁成分的穩(wěn)態(tài)[15]。由此可見(jiàn)，肥胖可以影響膽汁合成、排泄和重吸收的各個(gè)過(guò)程，從而誘發(fā)膽結(jié)石形成。

血脂異常和肥胖、糖尿病、胰島素抵抗被認(rèn)為是一組在代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素組合。既往針對(duì)血脂代謝異常與膽囊結(jié)石相關(guān)性的研究[7-9]結(jié)果存在一定差異，統(tǒng)計(jì)方法和界限標(biāo)準(zhǔn)不同是造成這些差異的重要原因：有些研究中利用計(jì)量資料進(jìn)行單因素或多因素分析，而實(shí)際情況是計(jì)量資料在某些范圍內(nèi)每升高1 個(gè)單位并不一定具備臨床意義。其次，各項(xiàng)研究之間計(jì)數(shù)資料的界限標(biāo)準(zhǔn)存在不同，這直接影響到最后的結(jié)果是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本項(xiàng)研究以臨床參考值作為界限標(biāo)準(zhǔn)，多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示LDL≥3.4 mmol/L（OR1.384，95%CI1.111～1.724）、HDL男性＜1.16 mmol/L或女性＜1.29 mmol/L（OR2.135，95%CI1.786～2.551）時(shí)膽囊結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。這對(duì)臨床可能具有一定指導(dǎo)價(jià)值，但膽囊結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最佳臨界值可能仍需要我們進(jìn)一步探索。

膽囊結(jié)石的形成與HDL和LDL的代謝異常息息相關(guān)。目前已知膽汁中膽固醇過(guò)飽和、成核因素增加是膽囊結(jié)石形成的關(guān)鍵。正常情況下，膽汁主要成分膽汁酸鹽、磷脂和膽固醇通過(guò)相互結(jié)合形成單層微泡和微膠粒以保持溶解狀態(tài)。當(dāng)膽汁酸鹽、磷脂含量減少或膽固醇含量增多，平衡狀態(tài)被打破，膽固醇即容易析出形成膽囊結(jié)石[16]。肝臟是膽汁酸鹽、磷脂和膽固醇合成的主要臟器，膽汁酸鹽在肝小管區(qū)由內(nèi)源性膽固醇逐步分解轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。其中B1型清道夫受體（scavenger receptor B type，SRB1）介導(dǎo)的HDL-C途徑[17]和低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）介導(dǎo)的LDL-C途徑[18]是已知的兩條重要的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)排泄途徑，在膽固醇的合成轉(zhuǎn)化過(guò)程中起到了重要作用，可以影響肝臟合成內(nèi)源性膽固醇及膽汁酸鹽。

本研究中我們還發(fā)現(xiàn)20～49歲育齡期有膽囊結(jié)石的育齡期女性LDL水平明顯高于無(wú)膽囊結(jié)石者。孫曉靜等[19]的研究也發(fā)現(xiàn)自然正常人群中育齡期女性的LDL水平隨年齡呈階梯上升趨勢(shì)，50歲以后趨于穩(wěn)定。有研究表明雌激素可以通過(guò)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2（SREBP2）上調(diào)LDLR表達(dá)加速LDL的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)還可伴有HMGCR的上調(diào)，可能是導(dǎo)致女性更易發(fā)生膽囊結(jié)石的原因之一[20]。此外，雌激素還可以與G蛋白偶聯(lián)雌激素受體（GPER）結(jié)合，抑制SRB1的表達(dá)從而減少LDL的攝取，但其中機(jī)制尚不清楚[21]。

綜上所述，肥胖和以HDL、LDL變化為主的血脂代謝異常正成為我國(guó)膽囊結(jié)石發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。肥胖的影響在中青年男性中極為突出，而育齡期女性尤其需要關(guān)注LDL水平。