地西他濱聯(lián)合HAG方案治療骨髓增生異常綜合征的臨床效果觀察

盧衛(wèi)蘭 劉曉娟 葛守輩

（1河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科 焦作454001；2河南省焦作市第二人民醫(yī)院血液科 焦作454001）

MDS發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要受遺傳、環(huán)境等因素影響。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，MDS檢出率不斷提高，但在治療方面并無突破性進(jìn)展。目前唯一可能根治MDS的方法為異基因造血干細(xì)胞移植，但移植后淋巴增殖性疾病風(fēng)險(xiǎn)以及病死率均較高，存在較大局限性，無法廣泛用于臨床[1~2]。HAG方案是近些年臨床常用的MDS治療方案，能夠控制患者病情進(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但單純使用效果有限[3]。臨床相關(guān)研究顯示，實(shí)體瘤患者的甲基化狀態(tài)改變或許能夠提高治療效果，地西他濱是目前已知最強(qiáng)的DNA甲基化特異性抑制劑，將其與HAG方案聯(lián)用或許能夠改善患者預(yù)后[4]。鑒于此，本研究進(jìn)一步探討地西他濱聯(lián)合HAG方案對(duì)MDS患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平及預(yù)后的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月~2020年12月我院收治的MDS患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。觀察組男17例，女13例；年齡37~78歲，平均年齡（56.65±6.17）歲；病程1~7年，平均病程（3.76±0.63）年；合并癥：14例高血壓，10例冠心病，5例糖尿病。對(duì)照組男19例，女11例；年齡37~79歲，平均年齡（56.89±6.37）歲；病程1~7年，平均病程（3.91±0.74）年；合并癥：15例高血壓，10例冠心病，6例糖尿病。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2014年版）》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）對(duì)本研究所用藥物無過敏反應(yīng)；（3）首次進(jìn)行HAG方案治療；（4）自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重要臟器功能衰竭；（2）存在視聽障礙或精神疾病；（3）合并其他惡性病變；（4）近期接受免疫調(diào)節(jié)、去甲基化藥物、干細(xì)胞移植等治療。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用HAG方案：2 mg/kg注射用鹽酸阿糖胞苷（國(guó)藥準(zhǔn)字H20054694）+1 mg高三尖杉酯堿注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H35020457）+300 μg重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字S19990075），均1次/d，靜脈滴注給藥，連續(xù)治療2周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用注射用地西他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字H20123294），15 mg/（m2·次），靜脈滴注，輸注時(shí)間＞3 h，8 h給藥1次，連續(xù)治療3 d。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組血清指標(biāo)、安全性及預(yù)后情況。（1）血清指標(biāo)：分別于治療前、治療2周后，取空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，使用全自動(dòng)生化分析儀（奧林巴斯AU5400）檢測(cè)兩組VEGF、血小板、血紅蛋白水平。（2）不良反應(yīng)包括肝功能損傷、貧血、惡心嘔吐等。（3）預(yù)后：兩組患者均隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)兩組復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清指標(biāo)對(duì)比 兩組治療前血清指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后VEGF水平均低于治療前，且觀察組更低（P＜0.05）。兩組治療后血小板、血紅蛋白均高于治療前，且觀察組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清指標(biāo)對(duì)比（±s）

表1 兩組血清指標(biāo)對(duì)比（±s）

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2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況及預(yù)后對(duì)比 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%（3/30），低于對(duì)照組的40.00%（12/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況及預(yù)后對(duì)比[例（%）]

3 討論

MDS在臨床較為常見，主要是因造血系統(tǒng)出現(xiàn)異質(zhì)性改變，髓系發(fā)育異常是其主要特征，常見表現(xiàn)為無效造血，治療不及時(shí)易轉(zhuǎn)變成急性髓系白血病，對(duì)患者健康及生命安全造成威脅[6]。目前臨床治療MDS尚缺乏特效方案，常規(guī)藥物治療有效性、安全性備受爭(zhēng)議，缺乏相關(guān)的大型多中心臨床試驗(yàn)，造血干細(xì)胞移植治療效果雖理想，但殘存的細(xì)胞會(huì)增加復(fù)發(fā)率以及死亡風(fēng)險(xiǎn)，使得患者預(yù)后較差[7]。

阿糖胞苷+高三尖杉酯堿+粒細(xì)胞集落刺激因子組成的HAG方案在MDS中較為常用，其中阿糖胞苷對(duì)細(xì)胞增殖有干擾作用，能夠抑制細(xì)胞DNA合成；高三尖杉酯堿含有植物生物堿，可發(fā)揮抗腫瘤效果，能夠防止蛋白質(zhì)合成與生長(zhǎng)，在急性髓系白血病、慢性粒細(xì)胞白血病中均有應(yīng)用，效果確切[8]；粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)骨髓中粒細(xì)胞前體的分化、增殖均有促進(jìn)作用，使中性粒細(xì)胞的作用增強(qiáng)，從而發(fā)揮較好的治療效果[9]。但單獨(dú)使用時(shí)不良反應(yīng)較多，且效果單一，臨床為提高治療效果常與地西他濱聯(lián)用。本研究結(jié)果顯示，觀察組VEGF水平低于對(duì)照組，血小板、血紅蛋白均高于對(duì)照組，兩組復(fù)發(fā)率相當(dāng)，但觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。表明MDS患者采用地西他濱聯(lián)合HAG方案治療效果較好，利于改善血清指標(biāo)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，且短期內(nèi)無復(fù)發(fā)。其原因?yàn)榈匚魉麨I是一種DNA甲基化抑制劑，為2'-脫氧胞苷類似物，主要在細(xì)胞增殖期發(fā)揮作用，可激活甲基化導(dǎo)致的表觀遺傳沉默的腫瘤抑制基因，發(fā)揮抗腫瘤作用，從而控制病情進(jìn)展，防止疾病反復(fù)發(fā)作[10]。地西他濱聯(lián)合HAG方案可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤效果，延長(zhǎng)向白血病演變的時(shí)間，提高生存率，改善患者預(yù)后。本研究?jī)山M復(fù)發(fā)率對(duì)比無明顯差異，可能與納入樣本量少、隨訪時(shí)間短有關(guān)，未來需擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，深入分析地西他濱聯(lián)合HAG方案治療MDS的效果。

綜上所述，與單純使用HAG方案相比，在MDS患者中加用地西他濱效果更好，血清指標(biāo)改善更加明顯，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，短期內(nèi)未發(fā)生復(fù)發(fā)，值得臨床廣泛應(yīng)用。