重復經顱磁刺激（rTMS）治療雙相抑郁的療效及安全性評估*

楊子民

（廣東省佛山市順德區伍仲珮紀念醫院 佛山528300）

雙相抑郁（Bipolar Depressive Disorder,BDD）是指雙相障礙（Bipolar Disorder,BD）時相中的抑郁發作狀態，在BD病程中占有大部分時間，且臨床表象復雜，致殘率高，且有將近20%患者死于自殺，對社會造成危害性。以往被批準用于治療BDD的藥物包括氟西汀/奧氮平混合物、喹硫平、魯拉西酮等，有抗抑郁的作用，但單藥治療存在轉躁風險，甚至會引發快速循環發作，因此藥物治療效果有限[1]。重復經顱磁刺激（rTMS）是基于經顱磁刺激基礎發展而來的神經電生理刺激療法，能改變患者大腦局部皮質代謝、興奮性以及腦血流，從而起到治療神經系統病癥的目的，且操作安全簡單、具有無創性，將其用于BDD聯合治療中效果顯著。本研究探討在喹硫平藥物治療基礎上聯合rTMS對BDD的臨床療效，并評估安全性。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年3月~2021年3月我院收治的BDD患者60例，按隨機數表法分為對照組和實驗組各30例。對照組男22例，女8例；年齡29~66歲，平均（43.72±4.28）歲；病程3~10年，平均（6.05±0.70）年；存在家族陽性病史7例。實驗組男21例，女9例；年齡28~65歲，平均（44.02±4.19）歲；病程2~12年，平均（6.09±0.51）年；存在家族陽性病史9例。兩組患者一般資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過（審批文號20200321）。納入標準：符合《精神障礙診斷與統計手冊（第5版）》[2]中雙相Ⅰ型或Ⅱ型障礙抑郁發作診斷標準；年齡≥16歲，學歷在小學以上，具備足夠的視聽水平和理解能力；患者及其監護人均簽署知情同意書。排除標準：存在出血傾向，合并嚴重高血壓、心臟病；存在心、肝、肺、腎功能性衰竭；存在顱內感染、顱內腫瘤、顱內血管金屬支架置入、使用植入式電子裝置；有磁療禁忌證；治療期間呼吸、心率、血壓異常變化；深度酗酒、近期神經興奮性藥物使用史、特發性癲癇或未加控制癲癇；妊娠期或哺乳期。

1.2 治療方法 兩組患者均采取富馬酸喹硫平片（國藥準字H20184089）治療，起始劑量為50 mg/d，在1周內調整至300~600 mg/d。在此基礎上，實驗組增加rTMS治療，磁場刺激儀為深圳英智科技有限公司生產的脈沖磁場刺激儀（國械注準20203090466），先測量患者運動閾值（MT），在理想頭皮位置進行一次磁刺激，以引起右第一骨間外側肌運動，隨后選擇左背側前額葉皮質對應部分進行刺激，側面與頭頂部平均間距約6 cm，前面與耳根部線相距1 cm，通過最低刺激力度判斷MT強度，初始刺激時選擇最大強度的25%，隨后每次穩定增加1%，直到10次刺激中至少有5次以上可引起外側肌運動，此時的輸出強度判定為MT值。磁刺激參數設置為：頻率10 Hz，強度80%，以30次單脈沖為1串，每天刺激34串，之間間隔25 s，每天共刺激1 020次。持續刺激5 d后休息2 d再開始下一階段的刺激，持續治療6周。對照組增加假刺激治療，刺激參數和時間與實驗組相同，開始刺激時切斷線圈電流，但要讓患者仍然能聽到與真實磁刺激頻率相同的“滴答電流聲”。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效，采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）進行評定，分數越高表示臨床癥狀越嚴重。痊愈：HAMD總分≤7分；有效：與基線比較HAMD總分降低幅度≥50%；未滿足以上條件為無效。總體有效率=（痊愈例數+有效例數）總例數×100%。（2）不良反應，采用副作用量表（TESS）對不良反應進行評估，＞2分即視為存在不良反應，包括興奮激越、活動增加、靜坐不能、頭痛。（3）轉躁情況，采用貝克-拉范森躁狂量表（BRMS）結合臨床癥狀判斷患者轉躁情況，0~5分為無明顯躁狂癥狀，6~10分為存在肯定的躁狂癥狀，22分以上為嚴重躁狂，統計轉躁率。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件分析處理數據，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后HAMD評分及臨床療效比較治療前、治療第4周末、第6周末兩組HAMD總分對比，差異無統計學意義（P＞0.05），治療第2周末實驗組HAMD總分低于對照組（P＜0.05）。見表1。實驗組痊愈12例、有效13例、無效5例，對照組痊愈10例、有效8例、無效12例，實驗組總體有效率83.33%（25/30）高于對照組60.00%（18/30），差異有統計學意義（χ2=4.022，P=0.045）。

表1 兩組治療前后HAMD評分對比（分，±s）

表1 兩組治療前后HAMD評分對比（分，±s）

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2.2 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較

2.3 兩組轉躁情況比較 對照組有1例患者在第4周假刺激后出現輕度躁狂，BRMS評分為11分，但患者未經藥物干預2 h后自行緩解并順利接受了后續治療，未再有躁狂發作。實驗組未出現轉躁情況，對照組轉躁率為3.33%，實驗組為0.00%。兩組轉躁率對比，差異無統計學意義（χ2=1.017，P=0.313）。

3 討論

雙相障礙（BD）是心境障礙的常見類型，是指既存在躁狂或輕躁狂發作，又存在抑郁發作風險的慢性復發性精神疾病，BD病因目前仍未完全明確，臨床研究認為心理、生物學因素和社會環境因素在發病過程中起主導作用[3]。BD呈現發作性特征，根據發作特點可將臨床表現分為抑郁發作、躁狂發作或二者混合發作。BD患者的抑郁期要比躁狂期更長，且病情遷延難愈，對患者工作、學習、家庭、生活均會造成不良影響，且在治療緩解期，患者不良心理會逐漸累積，最終造成不可忽略的影響，甚至產生自殘、自殺傾向，因此改善患者精神狀態和抑郁趨勢是保證患者生命安全的有效措施。BDD的發病機制和臨床癥狀較為復雜，以往多采取喹硫平單藥治療，其屬于二苯并硫氮 類非典型抗精神病藥物，對多巴胺D2、5-羥色胺（5-HT）、組胺以及H1、α1、α2等神經遞質受體親和力明顯，但喹硫平的抗組胺和抗膽堿能作用會導致患者學習和記憶功能受到不良影響[4]，且容易導致一定數量的患者轉相，出現躁狂發作。本研究結果顯示，治療前、第4周末、第6周末兩組HAMD總分對比，差異無統計學意義（P＞0.05），治療第2周末實驗組HAMD總分低于對照組（P＜0.05）。實驗組總體有效率高于對照組（P＜0.05）；兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組轉躁率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。原因分析為：（1）rTMS利用脈沖磁場對中樞神經系統產生作用，以感應電流調節神經細胞動作電位，從而影響神經電生理活動。rTMS對BDD患者神經系統的干預相對局部，且能選擇性調節大腦情感環路活動，其中背外側前額葉皮質（DLPFC）是rTMS改善抑郁情緒的主要腦區[5]，rTMS對左側前額葉背外側區（DLPFC）高度相關的動機、情感、覺醒腦區有調節作用，包括丘腦、紋狀體、前扣帶回等，以高頻刺激左側DLPFC對BDD患者抑郁情緒有顯著改善作用。（2）rTMS對大腦邊緣和局部系統等區域的異常皮質有改善作用，并可提高腦血流灌注，對不同腦區內的氨基酸水平和單胺類神經遞質水平起到調節作用，從而抑制血清皮質醇和促腎上腺皮質激素表達，增加腦源性神經營養因子（BDNF）在中樞神經系統中的表達[6]，有利于迅速改善抑郁癥狀，因此實驗組患者HAMD-17總分更低，且起效時間更早。（3）目前尚未有研究證實rTMS對BDD患者心血管功能的不良影響，有研究則認為rTMS對患者認知功能有部分改善作用[7]。rTMS常見不良反應有頭痛、活動增加等，其引發頭痛的機制與肌肉緊張性收縮有關，屬于短暫性輕度緊張性頭痛，可自行緩解，活動增加則可能與患者耐受性、睡眠不良導致神經興奮有關，但癥狀同樣短暫，不影響正常治療。（4）在轉躁方面，rTMS治療期間并未出現躁狂，而單藥治療聯合假性刺激有1例輕度躁狂，提示單藥治療仍存在轉躁風險，而rTMS聯合藥物治療可減少喹硫平用藥劑量，一定程度上能控制轉躁風險。

綜上所述，rTMS治療雙相抑郁能有效控制抑郁情緒，提高治療效果，起效時間更早，且安全性高，不增加躁狂發作風險，可作為治療雙相抑郁理想療法。