同時(shí)性多原發(fā)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的臨床研究

沈濤，盧珠明，段楚驍，張東熙，葉敏，林志潮

肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，發(fā)病率在男、女性中均位居首位，全球每年約140萬(wàn)人死于肺癌，我國(guó)肺癌發(fā)病率逐年增高，每年新發(fā)病例約180萬(wàn)，最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌總體5年生存率約15.6%［1］。隨著CT等診療技術(shù)的提高，多發(fā)肺結(jié)節(jié)診斷概率明顯增高。

多發(fā)肺結(jié)節(jié)是指肺內(nèi)存在兩個(gè)或兩個(gè)以上，直徑均≤3 cm的類(lèi)圓形或不規(guī)則病灶。多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer，MPLCs）分為同時(shí)性和異時(shí)性，有關(guān)研究指出，多原發(fā)肺癌占肺癌總數(shù)的0.2%~20%，而同時(shí)性多原發(fā)肺癌占0.2%~8%［2，3］。目前對(duì)多發(fā)肺內(nèi)結(jié)節(jié)研究及處理仍有爭(zhēng)議，其后續(xù)處理及規(guī)范化管理仍有爭(zhēng)議。本次回顧性研究我科2015年至2019年收治的3150例肺癌手術(shù)患者，其中多原發(fā)肺癌93例，NCCN指南T1為30 mm以下肺癌，以病灶直徑大小分T1a、T1b和T1c，若無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)需化療等后續(xù)治療，5年生存率92%~98%；但如有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則至少為IIb期，5年生存率降至40%~50%。而多原發(fā)肺癌因其病例數(shù)少，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律研究缺乏，本次研究多原發(fā)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，為臨床治療工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性研究我科2015年1月至2019年12月收治的3150例肺癌手術(shù)患者，其中多原發(fā)肺癌93例，占2.95%，平均年齡55.76±10.77歲。所有患者均簽署手術(shù)同意書(shū)，未進(jìn)行任何術(shù)前干預(yù)性治療，術(shù)前均進(jìn)行胸部增強(qiáng)CT、肺功能、心臟超聲等檢查，病例資料及不同肺結(jié)節(jié)情況見(jiàn)表1。

1.2 方法

本次研究男性32例，女性61例，所有患者均行薄層CT掃描（1 mm），且經(jīng)病理證實(shí)，至少有2處肺結(jié)節(jié)為原位癌、微浸潤(rùn)癌或浸潤(rùn)性肺癌，經(jīng)手術(shù)病理排除轉(zhuǎn)移瘤。手術(shù)術(shù)式為肺葉切除、肺段切除或肺楔形切除，術(shù)中行淋巴結(jié)清掃或淋巴結(jié)取樣術(shù)，淋巴結(jié)清掃依據(jù)相關(guān)研究，左側(cè)肺癌行第5、6、7、9、10、11、12淋巴結(jié)清掃；右側(cè)肺癌行第2、4、7、9、10、11、12組淋巴結(jié)清掃［4］。因IA期肺癌無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)需化療，其以腫瘤直徑分為T(mén)1a（直徑≤10 mm）、T1b（直徑＞10，≤20 mm）和T1c（直徑＞20，≤30 mm）。因此，本研究依據(jù)主病灶（病灶最大或者影像學(xué)提示惡性行為明顯的病灶）直徑大小分為三組：A組：主病灶直徑≤10 mm；B組：主病灶直徑＞10，≤20 mm；C組：主病灶直徑＞20，≤30 mm。分析其年齡、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率等指標(biāo)；如肺結(jié)節(jié)為雙側(cè)肺病變，均為分期手術(shù)，兩次手術(shù)間隔期為3月~1年。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)或方差分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和率表示，組間比較采用檢驗(yàn)χ2。P＜0.05為差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因素關(guān)系采用相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

本次研究93例病例，女性患者患病率高于男性，多發(fā)肺癌患者中隨著年齡遞增，主病灶的直徑增大，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而吸煙史與多發(fā)肺癌主病灶大小間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)腫瘤標(biāo)記物，在A組和B組間，其CEA和Cyfra21?1均為正常值范圍，且相互間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與C組比較，A組和B組數(shù)值明顯低于C組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。相關(guān)性分析見(jiàn)表2。本次研究中單病例結(jié)節(jié)數(shù)最少為2個(gè)，最多為6個(gè)，所有結(jié)節(jié)均行手術(shù)切除。

表1 病史資料和肺結(jié)節(jié)情況

表2 單病例肺所含結(jié)節(jié)數(shù)（個(gè)）

患者肺結(jié)節(jié)位于一側(cè)肺葉，多行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃；位于雙側(cè)肺葉因考慮需分期手術(shù)，故行選擇性淋巴結(jié)清掃或淋巴結(jié)取樣術(shù)。93例肺癌手術(shù)有72例進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃、6例行選擇性淋巴結(jié)清掃，15例行淋巴結(jié)取樣術(shù)，由表4可見(jiàn)。

表3 相關(guān)性分析

表4 多發(fā)肺結(jié)節(jié)各組淋巴轉(zhuǎn)移率

本次研究中，多原發(fā)肺癌（MPLCs）結(jié)節(jié)多分布于同側(cè)肺葉，占84.9%，其中位于同一肺葉內(nèi)病例數(shù)為30例，行單肺葉切除；單亞肺葉切除13例；亞肺葉+亞肺葉切除12例；肺葉+亞肺葉切除24例。MPLCs分布于雙側(cè)肺葉為14例，占15.1%，其中雙側(cè)肺葉切除2例；雙側(cè)亞肺葉切除3例；一側(cè)肺葉+另一側(cè)亞肺葉切除8例；一側(cè)肺葉+另一側(cè)肺葉和亞肺葉切除1例。93例患者無(wú)死亡，均康復(fù)出院。

本次研究中腺癌比例最高，為94.62%，腺癌病例中，主病灶直徑增大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高，分別為1.05%、2.16%、9.97%。見(jiàn)表5。

表5 不同病理類(lèi)型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

本研究中無(wú)呼吸衰竭和死亡病例，頑固性咳嗽7例；皮下氣腫2例；中?大量胸腔積液1例，經(jīng)調(diào)整引流管和延長(zhǎng)引流管放置時(shí)間（6天），引流液明顯減少；中度肺炎1例，提升抗生素級(jí)別和纖支鏡吸痰后好轉(zhuǎn)；1例出現(xiàn)短暫房顫。見(jiàn)表6。

表6 并發(fā)癥

3 討 論

多發(fā)肺結(jié)節(jié)隨著CT普及越來(lái)越多被診斷出來(lái)，目前PET?CT已廣泛用于惡性腫瘤的診斷與分期，但對(duì)于多發(fā)肺癌，特別是多發(fā)GGO的肺結(jié)節(jié)診斷有限［5］，更多仍依據(jù)CT的影像學(xué)表現(xiàn)。

病理學(xué)檢查是肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，多發(fā)性肺結(jié)節(jié)是MPLCs還是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤（IM）存在爭(zhēng)議。當(dāng)多發(fā)性肺結(jié)節(jié)具有同一組織類(lèi)型，則會(huì)出現(xiàn)難以識(shí)別。根據(jù)2004年WHO分類(lèi)［6］，肺腺癌被定義為形態(tài)異質(zhì)性，分為腺泡、乳頭狀、微乳頭狀、細(xì)支氣管肺泡和固體型，而肺腺癌常為混合亞型。Girard等［7］開(kāi)發(fā)了一個(gè)組織病理學(xué)分類(lèi)，稱(chēng)為綜合組織學(xué)評(píng)估（CHA），其不僅評(píng)估了10%增量的組織學(xué)亞型百分比，而且還評(píng)估了細(xì)胞學(xué)和基質(zhì)特征。因此依據(jù)腺癌不同亞型及組織學(xué)亞型百分比，區(qū)分MPLCs和IM。本次研究病例中88例肺腺癌中每例均不同混合亞型或組織學(xué)亞型百分比，以此鑒別。鱗癌和腺鱗癌則依據(jù)影像學(xué)、病理組織切片和免疫組化表達(dá)不同，予以鑒別。

肺癌發(fā)生概率的危險(xiǎn)因素與年齡較大、既往腫瘤、吸煙史等相關(guān)［8］。本次研究中平均年齡相差5歲，隨年齡結(jié)構(gòu)遞增，MPLCs主病灶直徑增加。而本研究中所有病例均無(wú)既往腫瘤史，相關(guān)性分析提示MPLCs主病灶直徑與年齡、CEA和Cyfra21?1相關(guān)，與吸煙史無(wú)關(guān)。因此MPLCs發(fā)生、發(fā)展與既往腫瘤史及吸煙史相關(guān)性，仍需更多病例研究。

腫瘤標(biāo)志物與腫瘤分期密切相關(guān)，Cabrera等［9］研究指出腫瘤標(biāo)記物與肺癌分期有關(guān)，晚期肺癌腫瘤標(biāo)志物顯著高于早期肺癌，A組腫瘤指標(biāo)CEA為（2.00±1.80）μg/mL、Cyfra21?1為（2.38±1.09）ng/mL，B組CEA為（2.81±2.52）μg/mL、Cyfra21?1為（2.53±0.76）ng/mL，兩組均在正常值內(nèi)；但C組中，CEA為（23.61±46.14）μg/mL、Cyfra21?1為（3.54±1.31）ng/mL較A、B組均明顯增高，且與A、B組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示在主病灶大于2 cm時(shí)，肺癌已具有外侵犯及轉(zhuǎn)移征象。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響肺癌分期和預(yù)后的重要重要指標(biāo)之一，是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響著患者的長(zhǎng)期生存率，MPLCs是否需行淋巴結(jié)清掃仍有爭(zhēng)議。Shimada等［10］研究中，其針對(duì)67例多發(fā)肺結(jié)節(jié)（共85例）的外科手術(shù)中，有59（88%）例進(jìn)行了縱隔淋巴結(jié)切除，其中10例進(jìn)行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，33例選擇性淋巴結(jié)清掃和16例淋巴結(jié)樣術(shù)，但未統(tǒng)計(jì)各組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。Yao等［11］在29例雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)手術(shù)中，24例進(jìn)行了淋巴結(jié)切除，其中1例為N2，病理為腺泡型/腺泡型腺癌?微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA），1例為N1，病理為貼壁型和乳頭狀腺癌，但無(wú)淋巴結(jié)切除方式及各組淋巴結(jié)情況。NSCLC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多數(shù)是按肺內(nèi)淋巴結(jié)到肺門(mén)淋巴結(jié)再到縱隔淋巴結(jié)的順序進(jìn)行逐級(jí)轉(zhuǎn)移［12］，Shile等［13］研究提示Ⅰ期肺癌，對(duì)于AIS和MIA，N1和N2淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移，但浸潤(rùn)性腺癌，N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為1.6%，N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5.4%。Okada等［14］研究指出，當(dāng)上縱隔淋巴結(jié)和肺門(mén)淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移時(shí)，患者不會(huì)有下縱隔和隆突淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本次研究病例，腺癌隨主病灶直徑增大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高，A組42例多原發(fā)肺癌，除第10組有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（5.26%），其他組淋巴結(jié)均未見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，B組出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，C組出現(xiàn)隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有研究提示結(jié)節(jié)直徑是預(yù)后的影響因素［15］，①主病灶直徑≤1 cm時(shí)，N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5.26%，稍高于Ⅰ期N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，術(shù)中應(yīng)行選擇性淋巴結(jié)切除清掃或淋巴結(jié)取樣（肺門(mén)淋巴結(jié)）；②主病灶直徑＞1 cm時(shí)，則應(yīng)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。腺鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)15.38%，高于腺癌和鱗癌，但因只有一例病例，需更多臨床資料驗(yàn)證。

多發(fā)肺結(jié)節(jié)手術(shù)術(shù)式的選擇仍有爭(zhēng)議，Iino等［16］研究指出早期肺癌中，雙肺結(jié)節(jié)切除相比化療、放療等有更好療效。Xu等［17］在18例同期雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)手術(shù)中，3例出現(xiàn)常見(jiàn)并發(fā)癥。Yao等［11］在29例同期雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)手術(shù)中，1例行雙側(cè)肺葉切除，16例行一側(cè)肺葉+另一側(cè)亞肺葉切除，12例行雙側(cè)亞肺葉切除，8例出現(xiàn)常規(guī)并發(fā)癥，1例行雙側(cè)肺葉切除患者術(shù)后需呼吸機(jī)支持4天，考慮與雙側(cè)手術(shù)致肺功能損失過(guò)多所致。但Xu和Yao等研究的同期多發(fā)肺結(jié)節(jié)手術(shù)均無(wú)手術(shù)前后肺功能對(duì)比，肺功能損失情況的資料，部分研究認(rèn)為因依據(jù)結(jié)節(jié)部位行個(gè)體化手術(shù)方案［18］。本研究中，肺結(jié)節(jié)位于一側(cè)者79例（84.9%），同期手術(shù)切除；肺結(jié)節(jié)位于雙側(cè)者14例，考慮同期雙側(cè)肺手術(shù)對(duì)患者創(chuàng)傷大，肺功能損失多，故均選擇非同期雙側(cè)肺結(jié)節(jié)手術(shù)，患者均手術(shù)間隔時(shí)間為3個(gè)月到1年，93例患者常見(jiàn)并發(fā)癥13例，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，1年P(guān)FS、OS均為100%。

本次回顧性研究提示，多原發(fā)肺癌其主病灶直徑與年齡、CEA和Cyfra21?1相關(guān)，與吸煙史無(wú)關(guān)。隨著主病灶直徑增大，N1、N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加，主病灶直徑≤1 cm時(shí)，建議行選擇性淋巴結(jié)切除清掃或淋巴結(jié)取樣（肺門(mén)淋巴結(jié)）；主病灶直徑＞1 cm時(shí)，則應(yīng)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。多原發(fā)肺癌位于同側(cè)行同期肺結(jié)節(jié)切除，位于雙側(cè)則分期肺結(jié)節(jié)切除，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，安全高。