基于傾向性評分匹配方法的結腸癌根治術后發生吻合口漏的圍術期相關危險因素分析

鄒軍，楊淑婷，王侃，趙子然

2020年全球癌癥統計數據顯示，結直腸癌是全球第三大高發癌癥類型，死亡率高達9.4%，是癌癥患者死亡的第二大原因［1］。手術切除仍然是結直腸癌的主要治療手段，而術后并發癥是影響患者預后的重要原因之一，其中吻合口漏（Anastomotic Leakage，AL）是結腸癌術后常見的并發癥之一，既往研究中結腸癌術后AL發生率在3%~8.7%［2-4］。AL導致住院天數延長，手術部位感染增加，再次造口，甚至危及生命的敗血癥等，降低長期生存率［5］。與AL相關的風險因素在許多研究中被提及，但研究結果尚缺乏共性。既往一些全國性大樣本研究中由于納入標準的不同，各地醫療技術水平的差異等，提到的AL風險因素存在差異，并且隨著時間推移一些原本認為的風險因素在最新的研究中被證明與AL發生無關［6］。本研究通過回顧性收集本院最近三年內的結腸癌手術病例，通過多因素logistic回歸分析及傾向性評分匹配方法，分析結腸癌術后發生AL相關的圍術期危險因素，為臨床防治結腸癌術后AL提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019年1月至2021年6月在我院行擇期結腸癌根治術的患者，入組標準為結腸癌根治術后病理結果確診為結腸癌者，排除標準為：①術中預防性造口者；②同一患者在研究期內不能重復入組；③病歷資料記錄不完整者。本研究為單中心回顧性研究，符合醫院倫理委員會相關標準，由于回顧性研究的特性，病人知情同意書可以豁免。

1.2 觀察指標

自行設計調查表，記錄指標包括病例的人口統計學數據（年齡、性別），既往病史（心血管疾病、肺病、肝病、腎病、內分泌疾病、既往腹部手術、其他疾病），患者術前一般情況和營養狀況（ASA分級、血紅蛋白、中性粒細胞、白蛋白），手術麻醉詳情（是否為腹腔鏡手術、術中出血量、人工膠體及晶體使用量），術后結局（是否入ICU、恢復排氣排便時間，病理TNM分期、是否發生AL）以及圍術期有無輸血等17項指標。術后AL評估標準：引流管引流出氣體、膿液或糞便，且影像學檢查（首選CT）觀察到腹腔內游離氣體或腸腔外造影劑，可定義為AL［7］。所有患者的疾病診斷、手術指征、手術處理和圍手術期治療均采用統一標準，如美國結直腸外科醫師協會（ASCRS）2012年公布的結腸癌治療指南［8］所述。所有患者均采用吻合器技術吻合，開放/腹腔鏡手術則依據外科醫師慣用方式而定。

1.3 統計學方法

采用Excel 2007錄入數據，SPSS 25.0進行數據分析。描述性分析：正態計量資料采用（±s）表示，非正態計量資料采用P50（P25，P75）表示，計數資料采用百分比（%）表示；單因素分析：非正態資料采用Mann?WhitneyU秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗；多因素分析采用logistics回歸；采用SPSS 25.0進行傾向性評分匹配，以AL組為標準，1∶4選擇相匹配個體作為對照，匹配條件為“年齡”、“性別”、“ASA分級”、“TNM分期”4個變量，卡鉗值設定為0.01，進而通過單因素和多因素分析驗證結果穩定性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 結腸癌術后吻合口漏的危險因素的單因素分析

本研究共收集符合標準的研究對象428例，平均年齡（62.64±12.711）歲。其中發生吻合口漏者17例（Group AL），未發生吻合口漏者411例（Group NAL），兩組在年齡、性別均存在顯著性差異（P＜0.05），提示兩組之間基礎資料不均衡。以吻合口漏組為參照組，進行1：4傾向性評分匹配，共匹配成功17組85例，其中發生AL者17例，未發生AL者68例，匹配后年齡、性別、ASA分級、TNM分期等，均未見顯著性差異（P＞0.05），匹配效果較好。單因素分析發現，ASA分級，TNM分期，合并基礎疾病，術前貧血，術中人工膠體及晶體輸注量，本次住院輸血史與AL發生無關。而年齡＞75歲，男性，開放手術、術前中性粒細胞＞6.3×109/L、術前白蛋白＜30 g/L、出血量＞300 mL等與AL發生有關，差異有統計學意義（P＜0.05）；進行PSM控制年齡和性別后，差異仍然存在。見表1。

表1 結腸癌術后吻合口漏的危險因素的單因素分析［n（%）］

2.2 結腸癌術后吻合口漏的危險因素的多因素分析

將單因素有意義的變量，納入多因素logistics回歸，采用逐步向前法，結果發現，年齡（＞75歲）、性別（男性）、術前白蛋白低（＜30 g/L）、術中失血量多（＞300 mL）是導致AL的4個獨立危險因素（P＜0.05）。進行PSM控制年齡和性別后，差異仍然存在，PSM前后分析結果較為一致。見表2。

表2 結腸癌術后吻合口漏的危險因素的的多因素Logistic回歸分析

2.3 術后情況比較

對計量資料采用秩和檢驗、計數資料采用卡方檢驗，比較兩組患者術后康復情況，結果發現兩組患者術后排氣、排便時間無差異。AL組術后入ICU發生率高于NAL組（P＜0.05），而采用PSM后，兩組患者術后入ICU發生率無顯著性差異（P＞0.05），尚需進一步擴大樣本量予以證實。AL組術后死亡率（11.8%）顯著高于NAL組（無死亡病例）（P＜0.05）。見表3。

表3 術后情況比較

3 討論

吻合口漏是結腸癌術后常見并發癥之一，近年的一些多中心大規模研究中結腸癌術后AL發生率分別為6.4%［9］（n=9333，2012年）8.7%［4］（n=3193，2015年）、7.6%［10］（n=2515，2020年）。本研究中，結腸癌根治術后吻合口漏發生率為3.97%，發生率較低，可能與外科醫生對一些預判為AL高風險的病例（n=41，在結腸癌總病例數中占比8.74%）在結腸癌根治術中實施了預防性造口有關。危險因素的界定和預測模型的可靠性將影響外科醫生對吻合口漏的整體臨床風險評估，否則吻合口漏的風險將被低估［11］。本研究也印證了AL顯著增加結腸癌術后患者的死亡率［12，13］，明確AL的危險因素并在臨床中盡可能糾正這些不利因素至關重要。本研究是一項回顧性研究，可能存在選擇偏倚，因此對病例指標進行了多變量logistic回歸分析并在此基礎上行傾向性評分匹配分析以校正可能的混雜因素，最終確定了2個與AL顯著相關的變量即術前低白蛋白（＜30 g/L）、術中失血量過多（＞300 mL）。

不同研究中，提出結腸癌術后發生AL的危險因素包括但不限于男性、肥胖、ASA分級、糖尿病［4，14］、圍術期輸血［15］、手術類型、吻合技術［16］等。在我們的研究中，主要關注的是病例的圍術期基本情況、營養狀態、炎癥指標等，因為手術者的慣用手術吻合方式大體相同，因此外科醫生手術方面指標納入較少。值得一提的就是腹腔鏡和開放入路兩種手術方式的選擇上，在多因素分析后被證明與AL的發生無關（P=0.05）。同樣，病例的ASA分級、腫瘤分期、合并的基礎疾病、術前貧血、術前炎癥指標上升、圍術期輸血等也被證明與AL發生無關。這與既往研究提示的結果有差異，筆者認為是由于病例的這些指標得到了醫生的足夠重視并被密切關注及盡可能糾正的結果。

本研究中，術前低白蛋白（＜30 g/L）是唯一被發現為AL獨立風險因素的患者相關變量。Telem等人報告了術前白蛋白水平低于3.5 g/dL將顯著增加結直腸切除術后AL風險［17］，與本研究結果具有一致性。術前低白蛋白可能導致術后吻合口水腫，從而增加吻合口張力，導致局部愈合不良［18］。Zhuge L等發現在食管癌術后AL的患者中，低白蛋白水平與短期結局較差相關。對于術后第一天白蛋白水平較低的患者，如果能在術后第一周內將患者的白蛋白水平糾正到正常范圍，發生AL的概率將顯著降低［19］。本院結腸癌術后低白蛋白血癥患者常規補充人血白蛋白制劑，在此基礎上術前已有低白蛋白血癥患者發生AL風險仍顯著增加，提示糾正低白蛋白血癥應當及早進行，最好是術前。

本研究中，術中失血＞300 mL是唯一被發現為AL獨立風險因素的醫院相關變量。盡管手術失血不是AL的統一風險因素，但是有幾項研究已經顯示大量術中失血與AL風險升高相關［7，20］。失血可能引起吻合部位缺血，從而損害吻合口愈合。與大量失血相關的術中或術后輸血可能介導免疫調節作用，增加術后感染（包括AL）的風險［21］。然而本研究結果顯示圍術期輸血與術后AL發生無關，這很可能是由于我們對圍術期輸血的定義也包括術前因貧血而輸血的情況。Miki等人［22］的研究也提示在強烈手術應激下輸血影響預后，但術前為糾正貧血而輸血不會使預后惡化，這可能支持本研究的結果。

綜上，吻合口漏的發生率正在不斷降低，其危險因素結構相較于早期研究中的結果也有所改變，這與臨床上對這一并發癥的逐漸重視和預防為主有關。本研究中，通過多因素logistic回歸分析及傾向性評分匹配方法排除混雜因素的影響，最終確定術前低白蛋白血癥和術中失血大于300 mL是結腸癌術后吻合口漏的危險因素，為臨床上防治結腸癌術后AL提供參考。