介入聯合侖伐替尼橋接治療超米蘭標準肝癌肝移植2例報道

魯旭，李華，易述紅，趙輝，朱曙光，李海波，楊揚，汪國營，2*

根據中國肝移植注冊中心數據，近5年來，中國大陸肝癌肝移植例數占全球肝移植總例數的36.8%。米蘭標準［1］是世界范圍內最通用的移植標準即單發腫瘤直徑≤5 cm，或腫瘤數目≤3個且每個腫瘤直徑≤3 cm，無大血管侵犯或肝外轉移。這些患者的5年生存率為75%。中國作為肝癌大國，病人在確診時較多已處于中晚期階段甚至伴有大血管的侵犯，單純手術切除或者單一靶向、免疫治療效果有限，肝移植是其為數不多的選擇，這就要求我們進一步擴大肝移植的手術適應癥，但隨著肝癌肝移植指征的擴大［2-4］，術后腫瘤復發率的增加不可避免［5］，肝癌復發后受者中位生存期僅10.6~12.2個月［6，7］，因此預防腫瘤復發、探索可行的術前降期或預防術后復發轉移的可行方案尤為重要。

為了探究有效的橋接或者降期方案，我中心通過查閱國際文獻，并未發現某種治療是肝移植術前降期橋接的最佳方案［8］，本中心曾提出針對肝癌的不同臨床分期，需要選擇不同的降期治療方法，總的要求是能夠減慢腫瘤生長速度，減低腫瘤擴散，使腫瘤直徑減小，數目減少甚至消滅腫瘤從而減少術后腫瘤復發的概率、改善術后存活率。常用的治療方法包括局部消融治療、經皮穿刺肝動脈化療栓塞（TACE）、選擇性內放射治療（selection internal radiation therapy，SIRT）等［9］，以色列阿爾伯特·愛因斯坦醫院的一項單中心、前瞻性、隊列研究也表明超米蘭標準的腫瘤患者在接受D?TACE降期治療后，可以實現移植后5年生存與符合米蘭標準的肝癌患者一樣［10］，由此說明術前的降期治療是十分必要的。由于全球供肝的缺乏，活體供肝走入了我們的視野，但是活體肝移植相對于死者供體肝移植相比有更高的復發概率，并且其主要原因在于更少的局部治療［11］，因此活體供肝更要增加局部的治療［12］。考慮到活體肝移植中局部治療的使用效果較為可觀，本中心建議超越米蘭標準的肝癌患者采用侖伐替尼聯合介入治療進行降期橋接治療，待腫瘤降期達到相關移植標準或部分緩解或疾病穩定后接受肝移植，評估侖伐替尼聯合介入治療實現肝癌降期和降低移植術后復發轉移的療效和安全性。本文報道了本中心2例病例，共同探討移植術前介入聯合侖伐替尼橋接治療超米蘭標準肝癌肝移植的安全性、有效性與預后。

1 臨床資料

患者1，男，32歲，2020年1月2日因“間歇性右上腹痛1周”入院，入院后完善相關檢查，我院CT提示：S4/8段肝癌，肝中靜脈、門靜脈S4分支不除外受侵，肝S6可疑子灶2枚（如下圖1所示）。慮到患者多個病灶，可疑血管受侵，科室討論后予侖伐替尼+介入治療。2020年1月10日行介入治療，術后復查肝功能未見明顯波動，術后復查CT（如下圖2），后于2020年2月19日行第二次介入治療，期間病情穩定，肝功能無明顯波動。后患者于2020年3月6日行同種異體原位肝移植術，術后病理回報：腫瘤下絕大部分壞死，僅周圍見少許異形細胞團。（如下圖3所示），患者規律隨訪，至2021年7月10日未見腫瘤復發，患者仍處于持續隨訪中。

圖1

圖2

圖3

患者2，男，56歲，2020年4月1日因“右上腹痛伴乏力3月余”入院，入院后完善相關檢查，AFP為56.6μg/L，我院CT提示：肝S5段、S8段腫物，考慮原發性肝癌可能性大，門靜脈右前支及其遠端分支癌栓形成，肝右靜脈部分分支受侵犯（如下圖4所示），考慮到患者多發腫瘤并血管侵犯，科室討論后予侖伐替尼+介入治療。2020年4月8日行介入治療，術后復查肝功能未見明顯波動。后患者病情穩定，于2020年5月3日行同種異體原位肝移植術，術后病理回報：鏡下見絕大部分組織已壞死，僅見少量腫瘤細胞呈條索樣、腺樣排列（如下圖5所示）。患者規律隨訪，至2021年7月10日未見腫瘤復發，患者仍處于持續隨訪中。

圖4

圖5

2 討論

肝移植是終末期肝癌有效的治療手段，我國越來越多中晚期肝癌病人的出現使既往的米蘭標準已無法滿足臨床的診療需要，急需一種新的治療作為肝移植術前降期或者橋接的選擇，使有大血管侵犯的晚期病人也可以實現肝移植治療，同時保證病人的預后，預防腫瘤的復發，延長病人的無瘤生存期。

隨著靶向藥物的興起，索拉菲尼進入我們的視野，但由于索拉菲尼的不良反應如手足皮膚反應、皮疹、高血壓、腹瀉以及脫發等［13］，患者的耐受性較差，無法達到較好的依從性。侖伐替尼（Len?vatinib）是口服的多酶抑制劑，可抑制血管內皮生長因子受體VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，成纖維細胞生長因子受體FGFR1，2，3，4；血小板衍化生長因子受體α（PDGFRα），KIT及RET［14］。2015年由FDA批準用于治療局部復發或轉移、進展性、放射性碘難治性甲狀腺癌。2016年5月獲得批準與依維莫司聯合治療晚期的腎細胞癌［15］。繼FDA于2018年批準用于無法切除的肝細胞肝癌的一線治療后，國家藥品監督管理局于同年9月批準侖伐替尼在國內上市，侖伐替尼至此進入我們的視野，在一項多中心Ⅲ期非劣效臨床試驗（REFLECT試驗）中，侖伐替尼組患者的總體生存期稍優于索拉菲尼組（中位總生存期：侖伐替尼13.6月vs.索拉菲尼12.3月），但侖伐替尼比索拉菲尼表現出更長的疾病進展時間（8.9月vs.3.7月）、更長的無進展生存期（7.4月vs.3.7月）及更高的疾病控制率（24.1%vs.9.2%）［16］。侖伐替尼的主要不良反應為高血壓（42%），腹瀉（39%），食欲下降（34%）與體重下降（31%），3~4級的不良反應在侖伐替尼中更常見（57%vs.49%），其中高血壓是最常見的3~4級不良反應，比例為23%。雖然也有報道顯示侖伐替尼會導致呼吸系統和泌尿系統以及內分泌系統的不良反應，但是發生率較低，而且經過對應的治療大部分可以緩解［17］。因此侖伐替尼是目前唯一一個在進展期肝癌中不亞于索拉菲尼的靶向藥物、且在控制疾病進展中比索拉菲尼有一定的優勢，因此EASL指南推薦侖伐替尼作為除索拉菲尼以外的進展期肝癌患者的一線治療方式［18］。

TACE是肝癌綜合治療的常見手段，2005年AASLD指南推薦常規TACE（cTACE）作為不可切除肝癌/多灶肝癌的一線非根治性治療手段［19］；BRIDGE研究調查表明，cTACE已經成為我國、北美、歐洲和韓國在各期肝癌患者中最常用的治療方案，約占29%~51%；而且，多項研究表明進展期肝癌患者同樣能從cTACE中獲益，cTACE可作為索拉菲尼外的可選治療方式。雖然cTACE是治療不可切除肝癌的有效措施，但也有一定的毒性和死亡率。約60%~80%的患者會出現栓塞后綜合征，包括疼痛、惡心、發熱等癥狀，但為自限性、持續約3~4天。大部分的病人在經過對癥治療后可好轉，肝功能并無明顯波動，在控住腫瘤的同時，最大限度的維持了患者肝功能的平穩。有文獻表明，TACE和侖伐替尼聯合治療不能切除的肝癌，與TACE單一治療相比，可顯著改善臨床結果，且安全性可控［20］。

綜合上述研究進展，我中心提出了在移植術前介入聯合侖伐替尼橋接治療超米蘭標準肝癌的臨床研究方案，期待介入聯合侖伐替尼可以實現肝移植患者術前的平穩過渡或更進一步實現降期，降低術后復發的風險，延長患者的無瘤生存，根據上訴2例病例報道分析，通過介入與靶向的聯合治療后，術后病理提示腫瘤處于大部分壞死狀態，患者的短期預后較好，但鑒于2例患者分別隨訪16月與14月，隨訪時間較短，故而患者的長期預后仍需持續關注。同時應增加入組病例，通過統計學方法進一步驗證臨床獲益，探究進一步的療效評估。