丙泊酚對急性顱腦損傷腦保護(hù)作用機制的研究進(jìn)展

余智馗, 王鵬霞, 王學(xué)軍

(1青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 青海 西寧 810000; 2青海紅十字醫(yī)院麻醉科, 青海 西寧 810000)

顱腦損傷是世界范圍內(nèi)一個重大的公共衛(wèi)生問題, 具有較高的致死率及致殘率, 尤其是在青年人群及未成年人群中, 給社會和家庭造成了巨大的負(fù)擔(dān)。 據(jù)統(tǒng)計, 在所有外傷性死亡原因中, 腦外傷位居首位, 我國腦外傷的人口死亡率約為13/10萬, 與其他發(fā)達(dá)國家報告的死亡率相近[1]。 急性顱腦損傷患者的預(yù)后與第一時間接受的處理和治療有著密切聯(lián)系, 常須進(jìn)行急診手術(shù), 但腦部侵入性操作易引發(fā)機體應(yīng)激反應(yīng), 造成腦組織繼發(fā)性損傷[2]。 因此圍術(shù)期的腦保護(hù)治療措施不可或缺。 麻醉醫(yī)生務(wù)必熟悉顱腦損傷后的主要病理生理變化并制定恰當(dāng)?shù)穆樽矸桨? 保障患者生命安全和手術(shù)成功。 目前, 丙泊酚作為臨床最常用的靜脈麻醉藥, 在發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用的同時對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用也受到了重點關(guān)注。

1 顱腦損傷的主要病理生理改變

顱腦損傷是指患者頭部受到打擊、撞擊等損傷, 直接或間接造成大腦功能異常。 顱腦損傷按損傷機制可分為原發(fā)性顱腦損傷和繼發(fā)性顱腦損傷。 原發(fā)性顱腦損傷是指由于外力的原因?qū)е履X挫裂傷、出血及軸突損傷[3]; 繼發(fā)性顱腦損傷指的是患者創(chuàng)傷后的血腦屏障破壞, 內(nèi)分泌功能障礙等疾病, 微循環(huán)通透性增加并阻礙腦循環(huán), 導(dǎo)致腦水腫和腦出血等[4]; 這2種損傷方式常相繼發(fā)生甚至同時發(fā)生, 導(dǎo)致患者的病情較為嚴(yán)重和復(fù)雜。 顱腦損傷患者的病理生理改變主要包括以下幾個方面。

1.1 顱內(nèi)壓升高, 腦缺血損傷

顱內(nèi)壓(intracranial pressure, ICP) 是指顱腔內(nèi)容物對顱腔壁上所施加的壓力, 正常范圍為5～15 mmHg。 在顱腦損傷情況下, 廣泛性顱骨凹陷骨折引起顱腔空間狹小; 以及繼發(fā)性腦損傷形成腦水腫, 引起顱內(nèi)容物體積增加; 還有顱腦損傷刺激交感神經(jīng)腎上腺髓質(zhì)軸釋放大量兒茶酚胺類物質(zhì), 均可使ICP升高。 ICP不斷持續(xù)升高, 當(dāng)ICP超過臨界閾值(22 mmHg)時[5], 腦灌注壓會急劇下降, 并導(dǎo)致腦氧供不足, 腦血流量調(diào)節(jié)功能障礙, 腦組織缺血缺氧, 腦水腫形成, 使腦組織體積進(jìn)一步增加, 甚至移位形成腦疝, 最終導(dǎo)致腦干受壓造成呼吸衰竭、心搏驟停。

1.2 血腦屏障破壞, 造成腦水腫

血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)主要由腦基底膜、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等組成, 其作用是通過限制物質(zhì)交換調(diào)節(jié)大腦微循環(huán)平衡。 顱腦損傷時腦組織內(nèi)鈣離子聚積, 進(jìn)入腦血管平滑肌細(xì)胞, 使腦血管痙攣, 局部腦組織缺血, 內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧, 膜流動性降低, 通透性增加, 嚴(yán)重者出現(xiàn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜連續(xù)性破壞, 管壁壞死[6]。 顱腦損傷后一些有害物質(zhì)異常釋放, 也可導(dǎo)致BBB損害。 如顱腦損傷后氧自由基產(chǎn)生增多, 它可攻擊腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞, 使內(nèi)皮細(xì)胞膜脂質(zhì)層和基底膜破壞, 造成BBB受損, 使微循環(huán)通透性增高, 主要表現(xiàn)為對水分及鈉離子、鉀離子等小分子物質(zhì)的通透性增加, 產(chǎn)生局限性腦水腫。 重型顱腦損傷后 4～12 h 常發(fā)生彌漫性腦血管擴張、腦血流及灌注異常增多, 可引起B(yǎng)BB通透性增高, 血漿滲出至腦實質(zhì)間隙中, 產(chǎn)生彌漫性腦水腫[7]。

1.3 脂質(zhì)過氧化反應(yīng), 細(xì)胞死亡

顱腦損傷后, 腦內(nèi)血腫出血性腦梗死和腦挫裂傷均可使血管內(nèi)紅細(xì)胞進(jìn)入腦實質(zhì)內(nèi), 釋放大量鐵離子, 通過過氧化作用攻擊脂肪形成自由基, 自由基在線粒體中引發(fā)惡性循環(huán), 抑制電信號傳導(dǎo), 導(dǎo)致過量的超氧化物產(chǎn)生, 并激活線粒體通透性轉(zhuǎn)變和誘導(dǎo)線粒體外膜去極化[8]。 自由基還可攻擊蛋白質(zhì)和核酸造成腦氧化損傷[9]。 超氧自由基不但直接損害腦組織, 還能催化組織產(chǎn)生自由基循環(huán)反應(yīng), 形成越來越多的自由基。 除此之外, 一些有害因素可導(dǎo)致鈣離子平衡系統(tǒng)功能失控, 使細(xì)胞內(nèi)游離鈣急劇增多, 稱之為細(xì)胞鈣超載。 鈣超載可引起線粒體內(nèi)氧化磷酸化過程異常, 阻斷ATP產(chǎn)生, 并使線粒體電子轉(zhuǎn)移, 導(dǎo)致氧自由基形成[10]。 氧自由基與被激活的磷脂酶、蛋白酶一起破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu), 導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化反應(yīng), 造成氧自由基循環(huán)反應(yīng)。 脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增多, 導(dǎo)致溶酶體與蛋白酶和磷酸耗竭, 使細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞及功能受損, 最終發(fā)生水腫死亡。

1.4 炎癥反應(yīng)

在急性顱腦損傷后, 受影響的腦組織中會發(fā)生炎性反應(yīng)。 同時, 各種炎性因子和趨化因子在炎癥部位積聚。 這些炎性因子參與顱腦損傷整個過程, 其造成損傷嚴(yán)重程度與急性顱腦損傷的預(yù)后關(guān)系密切[11]。 其中在眾多炎性因子中以白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)為主要表達(dá), 它們可以使損傷腦組織中的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞聚集、浸潤并誘導(dǎo)細(xì)胞間的黏附分子表達(dá), 進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[12]。 雖然神經(jīng)炎癥反應(yīng)的初衷是為了在神經(jīng)修復(fù)過程中發(fā)揮作用, 但其也可引起顱腦損傷后繼發(fā)性損傷。 因此采取必要的抗炎措施, 控制炎癥反應(yīng)的作用范圍及持續(xù)時間以消除炎性因子的有害影響, 是顱腦損傷后炎癥反應(yīng)期的一種積極治療手段。

2 丙泊酚在急性顱腦損傷手術(shù)中的腦保護(hù)作用

顱腦損傷作為臨床上常見急危重癥, 患者常存在不同程度的顱內(nèi)壓升高, 影響腦組織的灌注壓及腦細(xì)胞功能, 甚至可引起腦疝而導(dǎo)致患者在短時間內(nèi)死亡。 因此, 急性顱腦損傷手術(shù)中對腦組織進(jìn)行有效保護(hù)和治療, 顯得尤為重要[13]。 相對靜吸復(fù)合麻醉與其他靜脈麻醉藥, 丙泊酚全憑靜脈麻醉具有改善腦氧代謝、維持腦灌注壓、抗炎抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)元及預(yù)后良好等優(yōu)勢[14]。

2.1 改善腦血流及腦代謝

丙泊酚對循環(huán)系統(tǒng)有一定抑制作用, 可引起血壓、ICP下降, 心肌血液灌注及腦氧耗量下降, 通過減少氧的代謝使用, 有益于維持腦部能量供需平衡, 增加腦組織對缺氧的耐受性[15]。 潘麗芳[16]研究發(fā)現(xiàn), 丙泊酚組患者術(shù)中、術(shù)畢和術(shù)后1 h 時ICP、腦氧分壓水平均優(yōu)于瑞芬太尼麻醉對照組, 說明丙泊酚可避免ICP升高, 并改善腦氧代謝。 李慶凱[17]在115例急性重型顱腦損傷手術(shù)患者中觀察到, 與咪達(dá)唑侖相比, 丙泊酚明顯降低術(shù)中、術(shù)后3 h末ICP和腦氧分壓, 縮短術(shù)后初醒時間, 提示丙泊酚具有一定的腦保護(hù)作用, 可促進(jìn)受損腦功能恢復(fù), 提高生存質(zhì)量。

2.2 抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)

丙泊酚的化學(xué)名稱為2-6-二異丙基苯酚, 屬于烷基酚類化合物, 具有高度脂溶性, 易聚集在細(xì)胞脂質(zhì)雙分子層, 可提供一定的細(xì)胞抗氧化損傷保護(hù)能力。 而且丙泊酚還可與氧自由基發(fā)生反應(yīng), 通過生成惰性自由基減輕高活性自由基的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[18]。 Hsiao等[19]通過體外培養(yǎng)豬細(xì)胞建立離體IR模型, 用流式細(xì)胞儀和酶聯(lián)免疫吸附法分別測定活性氧(ROS)和TNF-α, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 在體外IR模型中, 與七氟醚相比, 丙泊酚組ROS和TNF-α水平均顯著降低。 提示丙泊酚在細(xì)胞水平上能顯著抑制ROS的形成。 在一項大鼠液壓沖擊顱腦損傷模型中, Luo等[20]研究發(fā)現(xiàn), 丙泊酚可通過減弱小膠質(zhì)細(xì)胞活化, 抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表達(dá), 減少ROS生成, 發(fā)揮腦保護(hù)作用。 蔡文沂[21]研究發(fā)現(xiàn), 與咪達(dá)唑侖相比, 丙泊酚組術(shù)畢、術(shù)后1 h時 Glu、丙二醛水平低于對照組, SOD 高于對照組, 提示丙泊酚可促SOD 合成, 提高機體自由基清除能力, 減輕機體過氧化損傷。

2.3 抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

細(xì)胞因子是指由免疫原或其他刺激源誘導(dǎo)產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì), 具有在細(xì)胞間傳遞信息及調(diào)節(jié)免疫功能, 包括IL, 干擾素, TNF, 集落刺激因子等, 可根據(jù)對炎癥反應(yīng)的不同作用分為致炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子。 Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn), 蛛網(wǎng)膜下腔出血后24 h, 腦組織內(nèi)TNF-α和IL-1β含量升高, 丙泊酚可顯著降低蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠腦組織TNF-α和IL-1β的表達(dá)(P<0.01)。 Liu等[23]在通過改良Feeney法建立大鼠顱腦損傷的模型中發(fā)現(xiàn), 經(jīng)丙泊酚治療后, 顱腦損傷大鼠IL-1、IL-6及TNF-α的蛋白表達(dá)均顯著降低, 其神經(jīng)功能評分亦明顯降低, 證明丙泊酚可通過抑制炎癥反應(yīng)減輕腦外傷所致的神經(jīng)功能損害。

2.4 減輕腦水腫, 保護(hù)血腦屏障

在顱腦損傷早期, 腦血流量下降及缺氧使Na, K-ATP酶發(fā)生障礙, 水分子進(jìn)入細(xì)胞增多, 導(dǎo)致腦細(xì)胞腫脹。 水通道蛋白(aquaporins, AQP)是特異性水通道, 主要介導(dǎo)水分子正常跨膜轉(zhuǎn)運, 發(fā)揮調(diào)節(jié)腦內(nèi)水含量的重要作用。 除此之外, 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothellad growth factor, VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)及熱休克蛋白(Heatshock proteins, HSPS)均在維持BBB完整方面起重要作用。 Lee等[24]通過動物實驗發(fā)現(xiàn), 經(jīng)丙泊酚治療后, 腦缺血再灌注損傷小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP-1、AQP-4、MMP-2、MMP-9和VEGF的表達(dá)均減少, 從而減輕了腦水腫和BBB損傷。 Sun等[25]觀察到丙泊酚對缺氧小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞HSP27和HSP32表達(dá)有保護(hù)作用, 通過增加HSP27和HSP32的表達(dá)可減輕缺氧損傷的BBB完整性。 綜上所述, 丙泊酚可通過抑制AQP、MMP及VEGF的表達(dá), 并促進(jìn)HSP的表達(dá)來避免BBB破壞, 減少由血漿進(jìn)入腦組織的興奮性氨基酸, 維持腦損傷后腦組織內(nèi)外離子平衡, 保護(hù)細(xì)胞內(nèi)鈉泵的完整性, 減輕細(xì)胞毒性損害和腦水腫形成。

3 結(jié)語

綜上所述, 顱腦損傷后的病理生理改變涉及眾多復(fù)雜生化級聯(lián)反應(yīng), 給患者預(yù)后帶來嚴(yán)重不良影響。 因此, 圍術(shù)期急性顱腦損傷手術(shù)患者腦保護(hù)的應(yīng)用策略一直深受麻醉醫(yī)生關(guān)注及探討。 諸多研究表明丙泊酚具有一定的腦保護(hù)作用, 其主要機制可能與降低ICP、抗炎、抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及減輕腦水腫有關(guān)。 然而目前更深層次的機制研究多集中于動物實驗, 未來仍需開展更多高質(zhì)量、大樣本臨床研究, 以增加其在臨床應(yīng)用中的安全性和有效性。