從多模式全身麻醉談平衡麻醉的少阿片化趨勢

吳云, 韓偉, 王鵬磊, 張野

(安徽醫科大學第二附屬醫院麻醉與圍術期醫學科, 安徽 合肥 230601)

意識消失、無體動及控制手術應激所導致的自主神經反射是全身麻醉的三大基石。 1846年乙醚麻醉的成功實施成為全身麻醉的第一個里程碑。 人們發現, 由單一藥物實現的全身麻醉需要高濃度(劑量)的麻醉藥物, 這將會對患者血流動力學產生極大影響, 藥物相關并發癥發生率也大大提高。 因此, 2種 麻醉藥物相結合的“平衡麻醉”理念應運而生[1]。 “平衡麻醉”通過藥物的相互作用, 一方面減少麻醉藥物的效應劑量, 另一方面能夠更加有效地抑制應激反應。 阿片類藥物憑借較強的鎮痛作用, 在構成全麻催眠、鎮痛、肌肉松弛三大要素中占有著非常重要的地位。 尤其自1962年合成芬太尼問世以來, 鎮痛作用更強的芬太尼類藥物迅速為“平衡麻醉”帶來了革命性的變化, 其在鎮痛、抑制應激反應, 發揮器官保護等作用的同時, 表現出更加穩定的血流動力學特性, 因此, 以阿片類藥物為基礎的“平衡麻醉”成為了全身麻醉的主要模式。 但是, 這把雙刃劍在緩解疼痛的同時, 也可能導致惡心、嘔吐、呼吸抑制、痛覺過敏等并發癥[2], 這些均不利于患者的康復, 并有悖于舒適化醫療的理念。 此外, 在西方國家, 阿片類藥物處方量的增加進一步導致藥物濫用、成癮及過量致死等社會問題。 這些均需要我們重新審視以阿片類藥物為基礎的“平衡麻醉”。 1997年, 丹麥哥本哈根大學Henrik Kehlet教授首次提出加速康復外科的創新理念, 即以循證醫學證據為基礎, 通過多學科協作優化圍術期處理的臨床路徑, 從而減少患者圍手術期應激反應及術后并發癥, 縮短住院時間, 促進患者康復。 其中便推薦術中使用短效麻醉藥物和鎮痛劑, 并提倡術后去阿片化鎮痛[3]。

那么, 如何取舍阿片類藥物, 并為患者提供有效、舒適的鎮痛治療, 使患者達到最佳的生理和心理功能, 同時避免藥物濫用成癮？這些將是當今麻醉醫生亟待解決的重要問題。

1 多模式全身麻醉

多模式全身麻醉是針對傷害性感受環路中的不同目標選擇不同的抗傷害性藥物, 并持續監測傷害性感受和意識水平, 通過鎮靜作用明確的鎮痛藥物, 減少全麻藥物的用量, 維持合適的意識水平, 通過持續的多模式鎮痛維持圍術期的鎮痛。

疼痛是在清醒狀態下, 人們對傷害性信息不愉快的、有意識的感知。 當患者處于意識消失的麻醉狀態時, 機體對傷害性刺激做出神經反應的生理過程則通過傷害性感受表現出來。 因此, 麻醉與鎮痛旨在手術過程中抑制患者的傷害性感受, 在術后患者清醒后抑制痛覺信號的傳遞。 在神經傳導過程中, 由于上行和下行通道中存在多種不同的神經遞質和神經通路, 因此, 抗傷害感受藥物可以在多個目標上破壞傷害性信息處理而達到麻醉鎮痛效果。 以此為理論基礎, 2018年, 美國麻省總醫院Brown等[4]提出多模式全身麻醉概念, 即針對傷害性感受環路中的不同目標選擇特異的抗傷害性藥物, 以小劑量藥物協同作用而發揮最大效應, 同時減少藥物各自的不良反應。 以此為依據, 我們認為多模式全身麻醉將可以減少平衡麻醉中過分依賴阿片類藥物, 從而減少阿片類藥物帶來的副作用或濫用, 并達到控制自主神經系統的目標。 所以我們推測基于少阿片化的多模式全身麻醉將成為圍術期鎮痛管理的新模式。

少阿片化是聯合應用不同鎮痛技術或作用機制不同的非阿片類抗傷害感受藥物如右美托咪定、非甾體類抗炎藥、利多卡因、鎂劑、氯胺酮等, 作用于疼痛傳導通路的不同靶點, 發揮鎮痛的相加或協同作用, 以期減少患者對阿片類藥物的暴露(圖1)。

SEV: 七氟醚； Prop: 丙泊酚； KET: 氯胺酮； Mg: 鎂劑； DEX: 右美托咪定； NSAIDs: 非甾體類抗炎藥； Lido: 利多卡因； NMB: 肌松藥； MGA: 多模式全身麻醉.

2 非阿片類抗傷害性藥物

2.1 右美托咪定

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑, 其通過激動突觸前膜上的α2受體, 負反饋調控突觸前膜減少去甲腎上腺素的釋放, 一方面阻斷藍斑到皮層下的上行去甲腎上腺素通路的激活, 產生鎮靜催眠作用； 另一方面抑制脊髓及脊髓上、甚至外周下行痛覺通路的活性增強而發揮抗疼痛傷害性感受作用, 并且對呼吸抑制作用輕微[5]。 這些藥理特性恰好彌補了當前全麻復合用藥在抑制應激反應上的不足。 本研究發現, 右美托咪定于全麻中應用可以減少胃癌手術中的應激和炎癥反應, 與硬膜外+全麻效應相當, 且血流動力學也較穩定, 這種“藥物硬膜外”可以減少全麻藥的用量, 如阿片類鎮痛藥, 而且副作用比硬膜外小[6]。 另有研究發現, 術中及術后靜脈輸注右美托咪定能夠減少開腹手術中瑞芬太尼用量, 減少術后48 h疼痛評分, 促進患者腸道功能恢復, 并提高患者滿意度[7]。 此外, 右美托咪定可作為一種局麻藥增強劑, 且不對神經產生毒性作用, 可安全應用于鞘內和外周神經, 其機制與右美托咪定對神經纖維產生超極化和阻斷了軸突傳輸有關[8]。 右美托咪定與局麻藥混合, 可使得感覺和運動阻滯起效加快, 阻滯時間延長, 推遲補充鎮痛藥的時間, 減少術后鎮痛藥用量, 降低術后寒戰發生率[9]。 研究發現, 與靜脈給予右美托咪定相比, 外周神經阻滯局麻藥中使用右美托咪定能夠產生相似程度的阻滯增強效應, 而且不延長運動阻滯時間[10]。

2.2 非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)與對乙酰氨基酚

手術損傷會導致細胞膜破裂, 釋放花生四烯酸, 環氧化酶(cyclooxygenase, COX)將其轉化為強效的傷害性炎性介質——前列腺素。 NSAID則通過抑制COX而阻斷前列腺素的生成, 發揮抗炎、鎮痛作用。 Cassinelli等[11]通過隨機對照研究比較了腰椎手術患者術后鎮痛方案中NSAID的臨床效果, 發現術后輔助使用NSAID鎮痛, 能夠有效減少嗎啡用量, 且患者疼痛能夠得到明顯改善。 對乙酰氨基酚類藥物主要抑制中樞前列腺素的合成, 與其他NSAID不同之處在于對乙酰氨基酚對血小板功能及腎功能影響較NSAID小[12], 因此非常適用于圍術期的鎮痛。 Aryaie等[13]研究發現, 在直腸手術患者中, 靜脈給予對乙酰氨基酚較安慰劑組能夠減少術后24 h與48 h阿片類藥物用量, 且患者胃腸功能恢復時間、開始進食時間縮短, 術后腸梗阻發生率降低, 住院時間也相應縮短。

2.3 利多卡因

利多卡因為酰胺類局麻藥, 通過阻斷鈉通道抑制動作電位的傳導而發揮神經阻滯作用。 此外靜脈用藥則可能通過抗炎與免疫調節等機制發揮抗傷害作用[14]。 在腹腔鏡膽囊切除術中靜脈輸注利多卡因, 能夠顯著減少芬太尼用量, 患者腸道功能恢復時間快, 同時利多卡因顯著減少了患者細胞因子IL-6與 IL-8的釋放[14]。 在婦科子宮切除術中, 靜脈輸注利多卡因同樣能夠產生少阿片化鎮痛及促進腸道恢復作用, 而且利多卡因結合右美托咪定能夠進一步加強鎮痛效果[15]。 因此, 利多卡因靜脈用藥尤其適用于腹部手術的圍術期鎮痛, 保護腸道功能, 加速患者術后康復。

2.4 氯胺酮和鎂劑

氯胺酮和鎂劑主要通過抑制傷害性感受傳入信號通路中的興奮性谷氨酸受體——N-甲基-D-天門冬氨酸受體和腦干發出的興奮投射而發揮鎮痛作用[16-17], 此外, 氯胺酮還可對阿片類受體、單胺能類受體、膽堿能遞質受體、γ氨基丁酸受體和鈣離子通道等產生作用[18], 并且對呼吸、心血管系統影響較輕微。 研究發現, 氯胺酮和鎂劑均能夠產生少阿片化作用, 并提高患者術后生存質量[17, 19-20]。 近年來, S-氯胺酮作為一種新型鎮痛藥物逐漸為人們所熟識。 與傳統消旋氯胺酮相比, 右旋氯胺酮與N-甲基-D-天門冬氨酸受體的親和力更強, 鎮痛、催眠強度是傳統消旋體氯胺酮的2倍, 而且藥物消除更快、神經系統不良反應輕、呼吸道分泌物少。 在一項慢性阿片依賴人群行脊柱手術的調查中發現, 術中使用S-氯胺酮能夠減少術后1年中阿片類鎮痛藥物使用量, 并減少靜息痛評分[21]。 隨著S-氯胺酮在國內的上市, 其介導的少阿片化麻醉應用前景將會更加廣闊。

2.5 艾司洛爾

艾司洛爾是短效的β受體阻滯劑, 靜脈注射能夠抑制傷害性刺激所誘發的交感神經反射, 其機制可能與阻斷中樞或外周神經系統痛覺信號興奮性或調節腎上腺素能活性有關, 因此能夠有效地抑制不良刺激所引起的血流動力學波動。 在子宮切除術中靜脈持續輸注艾司洛爾, 能夠減少術中異氟醚與芬太尼用量, 并有效抑制氣管插管、切皮以及拔管所產生的血壓、心率變化； 同時減少患者術后嗎啡用量[22]。

由此可以看出, 如果將不同機制的抗傷害性藥物聯合使用, 將能從多靶點阻斷傷害性刺激信息的傳遞, 并且在減少阿片類藥物的基礎上, 達到舒適的鎮痛。

3 多模式鎮痛技術

多模式鎮痛管理中, 除了多種非阿片類藥物的聯合使用, 結合多種鎮痛技術同樣能夠減少圍術期阿片類藥物的使用及其不良反應。 區域麻醉是實現多模式鎮痛以及加速康復外科的重要方式之一, 無論是椎管內還是外周神經阻滯, 結合非阿片鎮痛藥物均能夠使患者在術后持續數天達到少阿片化鎮痛。 研究發現, 腹部大手術使用硬膜外鎮痛能夠有效減少患者術后疼痛評分及阿片類藥物使用量, 同時術后生存率得到顯著提高[23]。 近年來, 隨著可視化技術的發展, 精準定位下的外周神經阻滯逐漸成為多模式鎮痛方案中的重要途徑, 多項臨床研究均證實, 神經阻滯技術復合全身麻醉能夠有效減少阿片類藥物的消耗, 并提高患者術后生活質量[24]。

4 少阿片化麻醉受益人群

基于阿片類藥物的副作用, 某些特異的人群將更迫切需要實施少阿片化麻醉。 其中包括肥胖人群、腫瘤手術患者、慢性疼痛患者以及阿片依賴人群等。

傳統以阿片類藥物為主的疼痛治療往往引起肥胖患者呼吸功能抑制, 導致睡眠呼吸紊亂的發病率和死亡率增加, 因此, 對于肥胖患者推薦使用局部鎮痛技術和非阿片類鎮痛藥物組成的多模式鎮痛方案[25]。 在腫瘤患者中, 一項對2302名癌癥患者術后3年評估的回顧性隊列研究發現[26], 圍術期阿片類藥物的使用量與癌癥患者的生存率呈負相關； 在慢性疼痛患者的研究中發現, 長期阿片類藥物治療可能會改變此類患者的免疫系統, 產生免疫抑制, 增加其感染風險, 并導致痛覺敏化[27-28], 這提示少阿片化麻醉鎮痛將更有利于腫瘤患者術后轉歸以及提高慢性疼痛患者的生活質量。 對于阿片依賴人群的急性疼痛管理中, 則推薦在維持適量阿片劑量的同時, 積極倡導少阿片化鎮痛策略, 由于α2受體激動劑能夠減少戒斷癥狀, 所以使用α2受體激動劑進行鎮痛治療將使患者更加獲益[29]。

5 少阿片化麻醉的局限和發展

阿片類藥物的使用已有上千年的歷史, 由于具有心血管穩定性、強效的鎮痛作用, 并能夠消除由疼痛引起的精神緊張和煩躁不安等情緒反應、減輕應激反應, 目前仍無其他等效藥物可替代。 此外, 非阿片類鎮痛藥物同樣存在不良反應, 如右美托咪定能夠導致心動過緩、低血壓； NSAID可致腎毒性、心臟缺血, 聯合用藥仍然存在呼吸抑制、認知功能障礙等風險。 因此, 少阿片化麻醉發展模式還不成熟, 其禁忌證尚不清楚。 除此之外, 目前還需要開發更可靠的技術和指標進行客觀監測及評價少阿片化麻醉條件下的痛覺異常, 從而提高圍術期鎮痛的安全性與有效性。 未來的挑戰包括使用大型數據庫客觀記錄短期和長期的益處, 以實施個體化方案。

麻醉醫生是圍術期鎮痛治療的主力軍, 同時也是加速康復外科及舒適化醫療的主要踐行者, 因此, 如何將以阿片類藥物為基礎的平衡麻醉模式轉變為少阿片化的多模式全身麻醉任重道遠, 這需要通過無數的循證研究去探索驗證。