擴散加權成像在評估宮頸癌預后中的應用現狀

劉麗秋，張繼

1.大連醫科大學研究生院，遼寧 大連 116044；2.泰州市人民醫院醫學影像科，江蘇 泰州 225300

宮頸癌在全球女性惡性腫瘤中發病率及死亡率位列第四。2018年世界范圍內宮頸癌新發病例約57萬人，死亡病例約31.1萬人[1]，其中發展中國家病例約占87%[2]。影響宮頸癌預后的因素主要包括腫瘤體積、分期、病理類型、淋巴結轉移情況等。由于宮頸癌早期癥狀隱匿，一旦發現多處于中晚期，故早期確診、早期治療尤為重要。磁共振擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)通過檢測病變組織內信號變化、觀察病變區信號強度和定量測量表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)間接反映病灶微觀結構的變化，在形態學變化前即可發現病變。其臨床應用價值主要包括病灶檢出及定性、評估病理特征、對疾病進行臨床分期、評價治療效果及預測預后情況等。目前，DWI作為常規磁共振成像序列(magnetic resonance imaging，ΜRI)的補充已深入研究并廣泛應用于我國宮頸癌的臨床診斷與治療中，但對于早期評估其預后的應用及相關研究較少。基于此，本文簡述了磁共振擴散加權成像技術在評估宮頸癌預后中的研究進展，包括評估其病理特征、探討ADC值與宮頸癌預后相關因素的相關關系等方面，以期為宮頸癌的臨床診斷及預后提供更可靠依據。

1 DWI基本原理及相關參數

DWI通過對活體內水分子擴散受限程度的監測來反映病變的細胞密度、核質比等生物學信息，在臨床(尤其是在神經領域)及基礎研究中都產生了重大影響。DWI通常由0 s/mm2、800～1 000 s/mm2兩個b值構成。關于b值的選擇，有研究表明b值取1 300 s/mm2和1 600 s/mm2時觀察宮頸癌病灶的效果最佳[3]。在腫瘤、膿腫、纖維化等細胞密度高的組織中，水分子擴散運動受限，因此在高b值DWI圖像上表現為明顯的高信號。除定性診斷疾病外，DWI還可以通過定量測量ADC值獲得腫瘤微結構的信息。ADC值與病變區細胞密度密切相關，病變組織細胞密度越高，相應病變區內水分子擴散運動的受限程度就越高，在ADC圖上顯示為低信號，ADC值則越低[4]。除此之外，影響ADC值的因素還包括細胞及細胞核大小、細胞膜通透性、細胞外成分(如膠原纖維和細胞外基質)等。DWI對宮頸癌的研究主要集中在測量ADC值、對病灶進行定量分析。惡性腫瘤的ADC值往往較正常組織低。大多數研究所采用的ADC值測量方法是在腫瘤直徑最大的切面選取單個環形感興趣區或手動勾畫最大的感興趣區，此外也可以采用全容積方式逐層勾畫感興趣區。

2 DWI在評估宮頸癌預后中的應用

2.1 在評估宮頸癌病理特征中的應用 宮頸鱗癌最常見，約占69%，腺癌其次，約占25%，其他病理類型罕見。病理類型和分化程度是決定宮頸癌治療方式、治療療效和患者生存期限的重要因素。研究表明宮頸腺癌的5年存活率較鱗癌低10%～20%[5]，是復發高危因素，常見復發部位有殘余宮頸、陰道穹窿及宮旁組織等，且腺癌對放療敏感性較差，預后差。因此，對宮頸癌病理類型的鑒別對患者預后具有十分重要的意義。目前研究表明，DWI在區分腫瘤病理類型、分化程度等方面具有一定價值。宮頸腺癌的ADC值通常高于鱗癌，而對于分化較差的腫瘤，細胞密度增加、細胞核增大、著色度和核質比增高可能導致ADC值明顯下降。GU等[6]對103例宮頸鱗癌和17例宮頸腺癌患者的數據統計分析后發現，宮頸鱗癌ADC平均值(0.919±0.113)×10-3mm2/s低于宮頸腺癌ADC平均值(0.999±0.184)×10-3mm2/s，差異有統計學意義。黃文亮等[7]分別測量了43例宮頸鱗癌及8例宮頸腺癌b值分別為0 s/mm2、800 s/mm2時的ADC值，發現鱗癌ADC值低于腺癌，認為ADC值在一定程度上可以反映宮頸癌的病理類型。張潔等[8]研究發現，在不同b值時，宮頸鱗癌和腺癌的ADC值差異均有統計學意義。造成這一差異的原因可能是宮頸腺癌的黏液分泌增加影響了水分子擴散，從而導致腺癌與鱗癌ADC值的差異。此外，黃文亮等[7]認為，與中、高分化組相比，低分化組ADC值較低。XUE等[9]對53例宮頸癌統計分析，其中高分化組ADC平均值為(1 143.67±103.19)×10-6mm2/s，中分化組ADC平均值為(1 065.55±154.79)×10-6mm2/s，低分化組ADC平均值為(1 033.03±192.58)×10-6mm2/s，差異具有統計學意義，從而證明ADC值可以無創的預測宮頸癌的分化程度。DOWNEY等[10]的研究結果也證實了這一結論。SCHOB等[11]的研究指出了低分化組宮頸癌ADC最小值明顯低于高分化組。這可能是由于高分化腫瘤組織結構在一定程度上與健康宮頸組織相似，因此ADC值更接近于健康宮頸組織。相反，低分化腫瘤與健康宮頸組織相比表現出明顯的形態學差異，相應的ADC值也明顯降低。

2.2 在監測淋巴結轉移中的應用 宮頸癌術前影像學檢查判斷淋巴結轉移情況對臨床治療意義甚大。目前，常規ΜRI檢查對直徑不足1 cm的轉移性淋巴結敏感性較低，而淋巴播散通常與原發腫瘤的組織學變化有關，DWI因其特殊的成像原理有望成為檢測盆腔轉移性淋巴結的重要手段。已有研究證實，DWI聯合T2加權成像的影像學特征可以更準確地檢出轉移性淋巴結。XUE等[12]以0.921×10-3mm2/s為ADC截斷值診斷轉移性淋巴結靈敏度為100%，特異度為86%，證實了正常淋巴結和轉移性淋巴結間ADC值存在明顯差異，認為ADC值可以用于鑒別轉移性淋巴結。王志濤等[13]認為，轉移性淋巴結ADC平均值及ADC最小值均低于非轉移性淋巴結。然而，SONG等[14]研究了DWI能否鑒別正常大小的轉移性淋巴結，認為正常大小的轉移性淋巴結與良性淋巴結之間的ADC值差異不明顯；但是，原始病灶的ADC值可以預測腫瘤的惡性程度及淋巴結轉移潛力。ΜONGULA等[15]和徐姝等[16]的研究也證實了與無轉移組病例相比，轉移組的宮頸癌ADC平均值更低，這可能提示了宮頸癌ADC平均值越低，病灶的轉移風險越大。YU等[17]認為，從宮頸癌原發病灶的ADC圖中衍生的影像組學特征一定程度上可以預測Ⅰb-Ⅱa期宮頸鱗癌患者的盆腔淋巴結轉移，這可能有助于臨床針對性治療。目前，多數研究認為ADC值可鑒別轉移性淋巴結，且可預測宮頸癌的淋巴結轉移潛力，但對于正常大小的轉移性淋巴結鑒別困難，尚需進一步研究。

2.3 與其他預后相關因素的關系

2.3.1 與Ki-67指數的相關關系 細胞增殖指數Ki-67為ΜIB1單克隆抗體染色圖像中染色細胞核的百分比，其指數增加代表了細胞增殖活躍，反映腫瘤細胞的增殖速率。Ki-67陽性者反映組織細胞侵襲性強且易復發，預后較差。既往研究表明，與正常宮頸組織和癌前病變相比，浸潤性宮頸癌Ki-67指數顯著增高[18]，說明浸潤性宮頸癌的細胞增殖活性顯著增加。SUROV等[19]和韋明珠等[20]研究證實了宮頸癌ADC值與Ki-67指數具有相關性且呈負相關，差異有統計學意義。這可能是由于宮頸癌細胞增殖活性增加，病變區細胞密度增加等因素導致水分子彌散運動受限，從而使病灶在DWI圖像上表現為高信號，相應的ADC值減低。而凌蕾等[21]則認為宮頸癌ADC值與Ki-67指數之間的相關性較弱，可能是由于ADC平均值無法準確地反映病灶最具代表性的病理學特點。對各種腫瘤的薈萃分析也發現，ADC最小值與Ki-67指數的相關性比ADC平均值更強[22]，原因可能是ADC最小值代表病變組織增殖最活躍的部分，因此與Ki-67指數的相關性更強。YANG等[23]對96例侵襲性宮頸癌患者(其中69例無淋巴血管侵犯，27例有淋巴血管侵犯)對比研究后發現，淋巴血管侵犯陽性組的Ki-67指數顯著高于淋巴血管侵犯陰性組，這說明了Ki-67指數越高，腫瘤的侵襲風險越高。此外，該研究證實ADC最小值與Ki-67指數以及淋巴血管侵犯狀態呈負相關。然而，此研究中淋巴血管侵犯陽性組與陰性組間的ADC值無顯著差異，可能的原因是同為侵襲性宮頸癌，兩組間細胞差異較小，此結論有待深入研究。目前已有研究證實，在食管鱗狀細胞癌及頭頸部鱗狀細胞癌中，Ki-67高表達組的ADC平均值要顯著低于Ki-67低表達組，即兩者間呈負相關[24-25]。ΜEYER等[26]的研究發現，直腸癌ADC平均值與Ki-67指數不具有相關性。

2.3.2 與VEGF表達的相關關系 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管內皮細胞特有的一種可以促進內皮細胞增殖及血管生成并增加腫瘤血管通透性的有絲分裂原，在腫瘤血管生成過程中的表達與分布密切相關。VEGF過表達常意味著腫瘤為富血供病變，惡性程度高且預后較差。有研究者推測ADC值能反映VEGF的表達情況。以往文獻報道，食管癌、胰腺癌、卵巢癌和宮頸癌中ADC值與VEGF的表達呈正相關，其基本原理是VEGF表達的增高使得腫瘤新生血管增多，血管內快速質子增多，因此ADC值越高。相反，甲狀腺癌、肝癌、直腸癌、前列腺癌中ADC值與VEGF表達呈負相關。ZHANG等[27]回顧了2000—2011年發表的相關文獻，綜合結果提示VEGF與宮頸癌患者的不良預后顯著相關。LIU等[28]研究證實了宮頸癌最大ADC差值與VEGF表達水平之間呈正相關，因此，未來ADC值有望用以評估腫瘤新生血管情況。在葉斌強[29]的研究中，ADC平均值隨著VEGF陽性表達升高而呈漸進性增加，但差異無統計學意義。表明DWI可以在一定程度上反映宮頸癌灌注相關的組織病理學特征。然而，ΜEYER等[30]認為ADC值與VEGF之間無顯著的相關性，原因可能是只有當b值低至200 s/mm2時，DWI對灌注敏感[31]，而目前研究普遍采用高b值，故所得ADC值不能反映腫瘤灌注情況。且一項關于頭頸部惡性腫瘤的初步研究證實了微血管密度與ADC值不具有相關性，并指出DWI不能反映腫瘤灌注相關的組織病理學特征[32]。如果影像學檢查能夠準確預測宮頸癌中VEGF的表達，將可無創性評估腫瘤血供情況，為臨床制定治療方案提供更有效信息。且當ADC值對VEGF表達引起的組織灌注相關病變足夠敏感時，DWI可能有助于評估VEGF靶向治療的治療反應。

3 小結

DWI可提供除形態學改變外的腫瘤細胞微結構及細胞膜完整性等功能學信息，有助于發現疾病并描述其特征。較常規ΜRI相比，DWI的加入顯著提高了影像報告的準確率，且避免了磁共振動態增強成像的造影劑致敏風險及費用問題，在宮頸癌的診斷與分期、評估病理特征、監測淋巴結轉移、評價放化療療效及預后評估等方面顯現出巨大的優勢，尤其是ADC值對宮頸癌預后情況具有客觀評估價值，未來可進一步通過探尋ADC值與宮頸癌預后相關因素的關系無創的量化其惡性程度并評估其預后。然而由于成像設備及掃描方式不同，掃描參數各異，致使各研究結果尚無法統一。DWI成像的參數標準化問題有待今后進一步研究。隨著科學技術的進步和ΜRI技術的不斷完善和發展，DWI將在女性惡性腫瘤的診斷中顯示出更廣闊的應用前景。