牙膏生產用純化水的驗證實施與日常監測

賈紹強 曲躍尊 楊 哲

(云南白藥集團股份有限公司，云南 昆明 650200)

引言

純化水是藥品和化妝品生產過程中應用最廣泛的物料，同時也是藥品和化妝品生產過程中容器和設備清潔最常用、最經濟的清洗劑，同時由于水的極性和氫鍵，使其具有獨特的化學特性。水能夠溶解、吸附、吸收或分散很多種不同的化合物，其特性導致其最易受到污染，如這些化合物本身包含具有危害性的污染物、季節的變化導致原水水質發生變化、設備材質不合格產生雜質、管道連接存在死角產生污染、水泵安裝不當產生氣室、管道焊接不合格產生生物膜等。純化水系統處理工序繁多、過程復雜，純化后的水質易受多種因素影響，極易產生二次污染。純化水作為云南白藥牙膏的重要原料之一，在工藝配方中占比約為20%左右，其質量狀況直接影響牙膏最終膏體的質量，因此純化水系統的驗證實施及日常監測工作對云南白藥牙膏的生產至關重要。根據《藥品生產質量管理規范》(2010年修訂)要求，水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準，應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測，并有相應的記錄。根據《化妝品生產許可工作規范》附3《化妝品生產許可檢查要點》要求，水處理設備及輸送系統的設計、安裝、運行、維護應確保工藝用水達到質量標準要求。不同用途的生產用水的管道應有恰當的標識(包括熱、冷、原水、濃水、純水，清潔的水，冷卻水，蒸汽或者其他)應標識水系統的取樣點。水處理系統應定期清洗、消毒，并保留相應的記錄。企業應確定所需要的工藝用水標準，制定工藝用水管理文件，規定取樣點及取樣的頻率，取樣點選擇應合理。對水質定期監測，確保工藝用水符合生產質量要求。作為新建牙膏生產廠房，在純化水系統設備選型或最初設計時，應結合牙膏生產充分考慮其系統的復雜性和工藝過程的合理性，通過生產前的驗證來檢驗該系統是否滿足工藝和質量要求，并輔以持續的日常監測和再驗證，使之持續、穩定地生產出合格的純化水。

1 用戶需求標準(URS)

1.1 用水點設置及用量需求

根據工藝設計需求確定純化水使用點設置的數量需求、具體功能間位置需求、用量需求和隔膜閥形式需求(氣動隔膜閥或手動隔膜閥)等。

1.2 系統組成需求

純化水制備系統由以下子系統或者部件組成：預處理系統、純化水機、分配系統、儀器儀表、HMI、配電柜、以及保溫、標識和管架等。

①預處理系統：原水罐、原水泵、多介質過濾器、軟化過濾器、加鹽系統、NAOH加藥系統、活性炭過濾器、保安過濾器、換熱器。

②純化水機：高壓泵、RO單元、EDI單元(原水泵采用雙泵工藝，換熱器采用兩套，預處理和主機模塊換熱器分開)。

③分配系統：純化水分配儲罐、分配管路、使用點隔膜閥。

1.3 工藝設計需求

純化水制備系統工藝采用預處理+RO+EDI工藝，推薦工藝如下：原水罐→原水泵→多介質過濾器→軟化器→鹽箱等預處理→活性炭過濾器→保安過濾器→換熱器→高壓泵→RO裝置→EDI裝置→純化水儲罐→分配管路。系統為24h不間斷運行，整套裝置即使無用水需求，純化水制備系統也應保持自循環以防止微生物滋生。整個系統需要定期用80℃以上熱水進行巴氏消毒，水通過換熱器加熱，預處理系統和純化水機各配置一個換熱器。整個系統配置反沖洗自動清洗功能，可以對系統定期清洗。設備滿足24h產水需求，能通過程序參數設定，預約時間，實現自動產水、沖洗、巴氏消毒功能，系統產水率總體不小于75%。系統通過加裝換熱裝置確保在 25℃左右運行。

1.4 生產能力需求

純化水制備系統在額定工作狀態下產水能力為15t/h，出水壓力≥2bar。供應商需確保設備在連續使用3年，不更換核心零部件(如高壓泵、RO膜、EDI膜等)的前提下，產水能力不低于15t/h。

1.5 系統技術需求

預處理單元由原水罐、原水泵、多介質過濾器、軟化過濾器、加鹽系統、活性炭過濾器、保安過濾器、換熱器等組成，RO單元由高壓離心泵、NaOH 加藥系統、反滲透膜、管道和閥門、儀表等組成，EDI單元用離子交換膜、離子交換樹脂和電流來生產出純化水制備系統，EDI用直流電從樹脂中連續再生，從而去除離子，分配系統由分配儲罐、循環泵、換熱器、各使用點及分配管路構成。對預處理單元、RO單元、EDI單元的各組成部件、設備控制、儀表校準、操作維護、材料以及原水的水質等提出詳細的技術要求。

1.6 文件需求

提供相應的技術資料，包括：主要部件清單、備品備件清單、P&ID 圖紙、現場位置圖、設備安裝組裝圖、所有相關設備的中、英文操作手冊和維護保養手冊、電氣元件清單、電路圖、公用設施連接圖紙、材質證明、儀器儀表第三方校驗報告、管道的焊接報告(包含焊點圖、焊工資質、焊縫檢測記錄等)、壓力測試報告、酸洗鈍化報告、管道管件的材質證明、表面粗糙度報告以及竣工驗收相關資料等。

所有文件應涵蓋純化水制備系統和控制系統，文件應符合中國 GMP，歐盟 GMP 和美國GMP 的相關要求，控制系統部分的驗證應符合GAMP 5 和 part 11 的相關規定。所有文件應在執行前交由雙方審核，雙方批準后方可執行，整個過程應由雙方共同完成。

2 設計確認(DQ)

2.1 系統設計介紹

該純化水系統是以城市飲用水為原料水，利用“一級反滲透+EDI”的制水工藝制備牙膏生產用純化水，其制備工藝由預處理、RO、EDI等技術集成，預處理的主要功能是除去原水中的微粒、膠體、細菌、余氯及有機物雜質，降低原水的污染指數和硬度，提高RO進料水水質和RO膜的使用壽命，RO作為初級脫鹽，可有效除去水中絕大部分可溶性鹽類及分子量在200以上的有機物，但其產水水質還不能完全達到藥用水指標。雖然兩級RO在一定程度上能夠制取合格的藥用水，但對原水的含鹽量要求較嚴。目前反滲透系統脫鹽率為99%左右，兩級反滲透中的第二級脫鹽率為60%～80%，如果原水中的含鹽率偏高，如電導率在1000μs/cm以上，則產水電導率會超過《美國藥典》(第26版)規定的控制指標1.3μs/cm(25℃)，因此為了確保能夠制備合格的牙膏生產用純化水，有必要在RO之后，采用EDI技術，發揮EDI深度除鹽的優勢，除去RO水中剩余的少量離子，使產水電導率及其水質能夠滿足需求。

該系統包括預處理系統、純化水生產系統、純化水儲存與分配系統及控制系統。

圖1

2.2 純化水系統工藝流程

自來水補水至原水罐，原水經預處理后供應至純化水生產系統。純水生產系統生產純水，將純化水供給到純化水儲罐。當純化水儲罐滿后，系統進入低流循環模式。為控制微生物限度，純化水系統需周期性消毒。本純化水系統消毒模式為熱水消毒方式，消毒為預處理系統熱水消毒、PWG制備單元熱水消毒和分配系統熱水消毒。純化水儲存和分配系統由純化水儲罐、水泵、換熱器、輸送管道和閥門等組件構成。從純化水儲罐出來的純化水進入分配系統，并在環境溫度下進行循環。分配系統由環路組成，并通過衛生隔膜閥分配到使用點。循環泵出口安裝有壓力表，用來檢測泵的出口壓力。在泵的出口和回水末端輸水管路上裝有取樣閥，可以通過取樣閥對系統的水質進行取樣檢測。一個衛生型雙管板列管式換熱器安裝在分配系統的靠近儲罐的回路管道上，用于系統消毒時進行加熱。純化水通過熱交換器加熱至80℃以上，并保持循環系統的溫度始終大于80℃一個小時的消毒時間。在消毒階段，純化水應保持連續循環，以消毒整個環路。一個液位傳感器和一個溫度傳感器安裝在儲罐內，以控制儲罐的液位和溫度。一個流量計安裝在分配系統的靠近儲罐的回路管路上，以通過改變水泵轉速控制回路流量。一個電導率儀安裝在分配系統的靠近儲罐的回路管路上，以監測環路上水的電導率。

2.3 設計文件的確認

核對所有設計文件和圖紙，確保其設計的合理性和合規性，確認所有的設計文件和圖紙已經被批準，處于受控狀態，并逐條核對URS中的詳細條款或項目，確認URS中的需求能夠得到滿足。

3 安裝確認(IQ)

3.1 文件確認

證實系統具有充足的文件以能夠進行適當的安裝、操作和維修，審閱系統的所有文件(如P&ID圖、配置清單等)，確認所有文件均是經過審核和批準的最終版，系統已具備充足的文件以能夠進行適當的安裝和維修，并在安裝確認測試表中記錄相關文件的細節。

3.2 設備結構和外觀檢查

設備安裝完成后確認其安裝完整性和外觀，檢查主要組件(預處理單元、反滲透單元、儲罐、水泵、管道、閥門等)和儀表的結構和安裝情況，檢查系統的管道與管道，管道與部件的連接方式。純化水系統常見的管路連接方式有焊接連接、螺紋連接、法蘭連接和加壓型螺紋連接，其中最好的連接連接方式是自動焊接連接。

3.3 P&ID符合性確認

比較圖紙和現場安裝，使用“Yellow Line”的方式進行確認，如果現場安裝與圖紙一致，用黃色熒光筆在圖紙上標識；如果現場安裝與圖紙不一致，用紅色熒光筆在圖紙上標識，并用紅色水筆糾正。確認系統安裝與 P&ID 圖是一致的，并反映了系統的竣工狀態。設備和儀表的型號、位置和標識與P&ID圖一致，所有組件和管道都是按照P&ID圖進行安裝的。圖紙確認后，確認者與復核者在圖紙上標明“確認人”“復核人”并簽名及注明日期，所有確認的圖紙作為附件形式放在確認文件中。

3.4 關鍵部件確認

核實關鍵部件的標簽、生產廠家、型號、主要技術參數，符合設計的要求，與配置清單一致，并已正確安裝。確認者與復核者在配置清單上簽名及注明日期，該配置清單作為附件形式放在確認文件中。

3.5 儀表校準確認

確認關鍵儀表是否具有校驗證書，檢查校驗的有效性，在表格中記錄儀表的相關信息，如儀表編號、校驗日期、校驗有效期等。附上關鍵儀表的校驗證書，確認所有的關鍵儀表均已校準，且在有效期內。儀器儀表的校正包括電導儀、流量計、溫度控制儀、壓力表以及水質檢驗的各種儀器等。

3.6 材質確認

按照配置清單檢查關鍵部件的材質證明文件，檢查系統部件(如管件、平接頭、密封圈等)所用材料的材質證明文件，與產品接觸的關鍵部件的材質符合設計要求，并符合GMP要求，質量證明文件作為附件形式放在確認文件中。牙膏生產用水一般要求具有較高的質量，所以選用的純化水系統材料應該使用不銹鋼的管材，通常為沖拉冷拔拉伸的無縫鋼管。

3.7 表面拋光確認

與純化水接觸的管道、閥門及儲罐內表面拋光符合設計要求，檢查有文件依據能顯示接觸產品的拋光等級可滿足規定的要求。

3.8 焊接文件確認

檢查相關焊接文件是否齊全，焊接文件包括如下文件：焊工的資質文件、帶焊接點標識的軸測圖、焊接記錄、焊接點的質量檢查報告(內窺鏡法)，對焊縫質量進行內窺鏡檢查并有視頻片段，自動焊接 20%，手動焊接為 100%。在焊接過程中，應當保持焊縫的平整光滑，可以避免形成生物膜，對管道造成破壞和水質污染。

3.9 死角的確認

對管道和組件可能存在的死角進行檢查，以保證系統可排盡。

3.10 隔膜閥安裝角度確認

檢查系統中所有安裝的隔膜閥具有一定的安裝角度，以保證隔膜閥的排空。

3.11 公用設施確認

檢查系統運行所需的公用設施已經正確連接，如原水、電力、壓縮空氣、蒸汽等，并且這些公用設施條件能滿足系統要求，設備管道的標示標牌已經張貼完成，且清楚完整。

3.12 壓力試驗確認

檢查容器和管道壓力試驗記錄，系統正常運行 30 分鐘，檢查容器和管道系統是否有漏水，試驗壓力一般為工作壓力的1.5倍。

3.13 清洗鈍化確認

檢查清洗鈍化試驗記錄，確認設備和管道系統已經完成清洗鈍化，且檢驗結果符合要求。不銹鋼管道清洗鈍化的流程為：純化水循環預沖洗——堿液循環沖洗——純化水沖洗——鈍化(8%HNO3溶液循環沖洗)——純化水再次沖洗——巴氏消毒。

3.14 控制系統確認

檢查控制系統的硬件和軟件配置及安裝情況，檢查電氣接線情況，正確安裝與圖紙相符并反映了系統的竣工狀態。

4 運行確認(OQ)

4.1 文件確認

確認設備說明書和指導操作、維護保養、維修、檢測的SOP是否齊全，相關操作人員經過培訓具備操作的能力和資質。

4.2 設備運行確認

確認純化水系統各關鍵組件和就地儀表能夠正常運行。

4.3 人機界面確認

檢查控制系統人機界面的圖形頁面上顯示的儀表、閥門顯示狀態是否正確，各組件儀表的位號是否顯示正確，檢查參數設置界面，確認是否只有在預先設定范圍內的數值可以輸入，所有非范圍之內的值和字符串不能輸入。輸入數值后，確認參數設置輸入數值與參數設置顯示數值是否一致。

4.4 運行功能確認

系統能夠按照操作手冊正常運行，各運行功能能夠正常實現。

4.5 生產參數確認

正常運行純化水系統，待系統運行穩定后，每隔20分鐘記錄下系統運行生產參數，即液位、流量和電導率，純化水系統的產水量及電導率滿足設計要求。

4.6 系統消毒過程確認

該純化水系統周期性消毒、滅菌的方式為巴氏消毒，按照操作手冊運行系統消毒模式，整個系統能夠在消毒周期內以消毒所要達到的溫度進行水循環消毒。

4.7 報警連鎖測試

使用報警連鎖清單進行測試，確認所有的報警連鎖正確地產生，報警觸發產生的預料的結果和行動得到確認。

4.8 控制系統訪問測試

對每個控制系統的人機界面和進入等級，輸入相應的口令，確認允許進入控制系統的相應功能，使用相同步驟輸入錯誤的口令，確認拒絕進入。確認訪問控制權限，以各級用戶登錄，測試是否可以進行相應的操作。

4.9 緊急停機和斷電恢復測試

確認所有安裝的緊急制動按鈕或者緊急開關運行情況。斷電測試恢復供電后，記錄系統如何啟動，對比供電中斷前后的運行參數截屏，檢查是否有異常發生，以及可配置參數是否有變動。

5 性能確認(PQ)

5.1 理化檢驗

檢驗項目和檢驗標準按照2015版《中國藥典》進行。

表1

5.2 微生物檢驗

檢驗項目：需氧菌總數。

檢驗標準見表2。

表2

5.3 取樣周期及頻率

制備系統的總出水口、分配系統的出水口和回水口取樣頻次要高，第一階段每天取樣，天覆蓋所有的使用點，共持續4周；第二階段每天取樣，周覆蓋所有的使用點，共持續4周；第三階段每周取樣，月覆蓋所有的使用點，共持續1年(注：第一階段驗證完成水質合格后可用于正式生產)。微生物限度項目取樣檢驗應包括所有的使用點、出水口和回水口，理化項目取樣檢驗可僅對出水口和回水口進行。

表3

5.4 取樣檢驗要求

第一階段按工藝用水的請檢及取樣相關操作規程對所有的取樣點取樣檢驗，將取樣和檢驗情況及時通知相關QA，分析評估本計劃的適用性及啟動第二階段的檢驗。第一階段所有的檢驗均符合標準，且水質穩定，純化水可用于生產。上一階段結束后，按下一階段確認的取樣及檢驗方法進行后續階段的水質監測。每個階段的確認結束后，QA根據檢驗的情況對確認中系統的水質、運行情況做階段性的評價。

超限處理措施：全部取樣點的所有檢驗項目都應符合相應的規定要求。確認過程中：理化檢驗任意一項不符合規定，通知QA組織相關人員進行調查調試，調試合格后，再重新啟動新一輪的PQ。微生物檢驗結果超出警戒限，車間人員可過量放水后再進行取樣檢驗，確認繼續進行；微生物檢驗結果超出行動限，車間應立即對水系統進行消毒處理，處理完成后，確認繼續進行；若超出上限應停止取樣，通知QA組織相關人員停用工藝用水，并對水系統進行消毒、清洗后啟動新一輪的確認。待確認合格后方可進入日常檢驗階段。

在確認期間，由于停產(超過1周)、消毒等原因造成水系統停用，在恢復生產前應增加取樣頻率，理化檢驗：進水口、總出水口、總回水口連續檢驗3天；微生物所有點連續檢驗3天，所有檢驗結果符合規定后，方可轉入正常檢驗。

第三階段確認結束后，QA根據檢驗結果對確認中系統的水質、運行情況做階段性的評價，評價完成后修訂相關水系統質量控制SOP用于水系統日常檢驗質量控制。在新修訂SOP生效前，工藝用水的檢驗頻率等相關要求仍暫時按照本計劃第三階段規定執行。

5.5 監測結果及分析

5.5.1 理化檢驗項目檢測結果均符合規定，制備系統總出水口電導率的檢驗結果分析詳見以下表1部分。

圖2 正態檢驗圖

從圖2中P值=0.523，該值>0.05可以得出結論樣本服從正態分布。

從圖3中可以看出樣本測量值和預測總體值的擬合曲線相對一致，預期整體指標大于規格上限的概率為0 ，基準Z值=5.56，趨近于6西格瑪水平，因此，該純化水系統總出水口電導率指標的質量水平穩定。

5.5.2 根據第1階段和第2階段的微生物檢測結果顯示，在56天的連續運行周期下，需氧菌總數檢出最大值為14cfu/ml，遠低于警戒限60cfu/ml和合格限100cfu/ml，純化水系統的微生物控制滿足要求，由此確定該套純化水系統周期性消毒頻次為每月一次。第3階段的驗證工作將持續1年，微生物項目將按照月覆蓋所有取樣點的計劃持續監測。

圖3 過程能力分析圖

6 再驗證(Revalidation)

每年定期審查該純化水系統或設備的GMP符合性，確定在審查的周期范圍內，被審查系統或設備的相關法規/監管指南是否有任何變化。每年系統性地回顧該系統或設備的維護/校準記錄和純化水水質監測報告，匯總數據分析趨勢，評估系統或設備狀態，確認系統或設備是否處于驗證狀態，對關鍵的功能進行測試，對影響產品質量的關鍵性功能指標進行檢測。根據該純化水系統的復雜性和對產品質量的影響評估，在正常運行且以上定期審查和維護/校準結果合格的前提條件下，進行定期的再驗證。

在有影響純化水系統產水質量的設備部件重大變更完成后，均要進行再驗證，以證明各種該變更對該系統提供的純化水沒有影響，從而保證產品質量。

7 分析評價

在系統設計確認、安裝確認、運行確認和性能確認完成后，驗證項目小組必須對各階段的數據進行收集匯總并對結果進行分析、評價，在完成驗證報告后，由驗證委員會主任或質量受權人批準驗證報告，驗證結果如無缺陷則發放驗證證書。