山藥對2 型糖尿病慢性低度炎癥影響的研究進展

何晶晶 ，龐書勤 ，蔡秀群 ，郭淑芬 ，陳淑麗 ，潘瑞清

1.晉江市醫院晉南分院，福建晉江 362200；2.福建中醫藥大學，福建福州 350000；3.晉江市醫院，福建晉江 362200

2 型糖尿病是一種復雜疾病的原型，受遺傳和環境因素的影響[1]，主要病理原因是胰島素抵抗、與高血糖相關的胰島素分泌不足、胰島β 細胞功能障礙，腎葡萄糖轉運紊亂[2]，另外胰島素抵抗、器官對胰島素的敏感性下降、脂肪、蛋白質、水、電解質紊亂都是其主要發病原因， 是一種主要臨床癥狀為血糖超標的代謝性紊亂疾病[3]。 人體長期處在高血糖狀態，引起血管內皮的損傷，誘發血管壁發生炎癥反應，進而對身體各器官造成損害[4]，導致血管病變，包括視網膜病變、微血管病變、腎病、心腦血管病變等[5]，晚期糖基化終產物的產生，促炎癥微環境的形成，以及氧化應激的誘導，導致動脈粥樣硬化在糖尿病患者中比非糖尿病患者更常見， 糖尿病會使20~65 歲的人患中風的風險增加5 倍以上[6]。2019 年，國際糖尿病聯合會糖尿病地圖集第九版顯示，20~80 歲間的糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者人口基數約占人口總量的9%左右，且據推算隨著時間的推移，該基礎還會逐年上升，至2045 年預計會突破7 億人口。 在我國DM 患者人數世界排名第一， 總人數為1.164 億，另外，中國也是老年糖尿病人數最多的國家，最新統計結果表明，國內老年DM 患者約有3 500 萬患病群體， 且隨著時間的增長， 2045 年該數據預計會突破到7 800 萬以上， 我國糖尿病患者以2 型糖尿病為主，占90.0%以上，糖尿病相關醫療支出中國位居世界第二，大約為1 090 億美元[7]。老年人占糖尿病患者總比例的大多數， 衰老最公認的影響之一是免疫功能的下降，自然殺傷(NK)細胞活性低，胸腺逐漸退化，免疫T 細胞數量減少，免疫反應減少，炎癥前期水平升高，這種不平衡，通常被稱為“免疫增敏”，說明老年人對疾病的高度易感性[8]。 分析原因主要是由于老年患者的機體器官相對較為退化，整體的免疫能力較低，因糖尿病誘導的炎癥反應極易擴散，誘發其他感染，而感染又會反過來加重患者病情， 這也是糖尿病患者預后效果不理想的主要原因[9]。

1 2 型糖尿病與炎性反應

近年來認為，2 型糖尿病與慢性炎癥標志物的表達增加有關，巨噬細胞介導因子、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-6（IL-6），這些促炎細胞因子的升高已在糖尿病中得到證實， 炎癥被認為是1 型和2 型糖尿病及其繼發性并發癥病理生理學的關鍵因素[10]。 2 型糖尿病胰島素抵抗導致血脂和葡萄糖穩態的發生變化， 血清炎癥標志物水平高于1型糖尿病患者，易導致全身炎癥[11]。 目前國內外專家共識表明，2 型糖尿病被認為是一種慢性、低度、亞臨床性的炎癥性疾病， 其機制現在被認為是由炎癥細胞因子驅動的胰島素信號傳導阻滯[12]，其可以通過改善炎癥狀態來降低胰島素抵抗，以此來獲得降低血糖的效果。葡萄糖代謝異常的患者常伴有腸道菌群失衡。 一方面，革蘭氏陰性菌增加，脂多糖（LPS）產量增加。 當LPS 進入人體后，產生多種炎癥因子，從而導致機體出現炎癥反應，并引起全身性的慢性低度炎癥。 另一方面，產生丁酸鹽的細菌減少，這降低了胰島素敏感性，增加了炎癥，并保護腸黏膜的屏障功能。 進而誘發糖尿病的發生發展[13]。 2 型糖尿病的炎癥和其他感染性及自身免疫性炎癥存在本質性的區別，其沒有典型的癥狀，如發紅、腫脹、發熱和疼痛等。 其是一種非特異性的慢性亞臨床炎癥，臨床中患者的主要表現如下：一些非特異性因子水平升高。 炎癥因子主要通過IKK/NF-kB、JNK、SOCS等途徑抑制胰島素信號轉導， 并將胰島素受體底物的合成和表達均給予降低。 因此，臨床中治療2 型糖尿病患者的方式為：將患者體內炎癥因子的表達進行降低，從而將胰島素信號通路的影響進行抑制[14]。我國的流行病學統計結果指出， 目前國內約有80%以上的2 型糖尿病患者體內均存在不同程度的炎癥反應， 經細胞檢驗可以發現患者脂肪或肌肉中， 均會存在不同程度的炎癥細胞浸潤或 IL-6、C 反應蛋白（CPR）陽性表達[15]。IL- 6、CRP 是與胰島β 細胞功能異常有關炎癥因子中較經典的炎性因子[16]。 IL（interleukin）是一類在白細胞和免疫細胞間相互作用的淋巴因子，相關研究指出，當機體中出現IL-6 時，將會刺激機體的肝臟分泌高敏C-反應蛋白等急性時相蛋白，從而增加胰島素抵抗，增加體內炎癥因子的數量。 肥胖群體體內出現IL-6 的概率明顯更高，因該炎癥因子主要由脂肪分泌，IL-6 會刺激機體中的 Fas 基因轉錄， 從而損傷 β 細胞，IL- 6 指標越高則β 細胞的損傷程度越明顯[17]。 另外，還有研究表明，人體中IL- 6 指標上升，還能降低胰島素敏感度，影響其受體信號傳導，影響葡萄糖轉轉運速率，從而抑制脂肪的合成[18]。 當患者血糖指標超標時，胰島β 細胞會受到相應的刺激，并將分泌大量IL- 6，炎癥過程可誘導肝臟合成各種急性時相蛋白，如CRP 和血清鐵蛋白，這些蛋白被認為在胰島素抵抗中起著重要作用[19]。 CRP是炎癥反應的主要蛋白，主要源自肝臟，屬于一種非特異性炎癥標示物，IL-6、IL-1β 均能有效調控其轉錄過程，兩者在共同作用下，將參與機體的細胞介導途徑，將機體部位發生潛在的損傷， 從而導致機體發生慢性炎癥反應[20]。此外，根據最近的數據，CRP 不僅是一種急性時相蛋白，而且是動脈粥樣硬化的中介物，可作為心血管疾病(CVD)的標志，提示CRP 的持續增高可增加2型糖尿病并發心血管疾病的風險[21]。

Substituting Eq.(17)into Eq.(16),the dynamics coupling relationship between the active and passive joints can be obtained as follows:

2 山藥的應用

2.1 山藥應用的理論依據

美國糖尿病協會、 糖尿病營養研究組以及歐洲糖尿病協會建議膳食纖維的攝入量最高可達50 g/d，我國中華醫學會推薦的膳食纖維攝入量為20~35 g/d， 膳食纖維可減輕全身低度慢性炎癥、 緩解糖脂代謝紊亂[22]。結合低脂肪、 高纖維飲食和增加體力活動的生活干預方式，可以使患糖尿病的風險在3 年內降30%~60%[23]。飲食因素是管理和預防2 型糖尿病的首要因素， 積極有效的飲食教育可以預防糖尿病及其并發癥的發生[24]。山藥為薯蕷科植物又名薯蕷、 懷山藥等， 人類自古食用，是我國傳統的藥食同源性植物，首載于《神農本草經》，被其列為上品，謂山藥“味甘溫，補虛羸，除寒熱邪氣；補中，益氣力，長肌肉；久服耳目聰明，輕身，不饑，延年”[25]。山藥在世界各地普遍用于治療各種疾病，特別是2 型糖尿病，其塊莖具有較高的營養含量，平均粗蛋白含量7.4%，淀粉含量75%~84%，維生素C 含量13.0~24.7 mg/100 g[26]。 山藥的升糖指數較低，攝入人體后在腸胃道中的存留時間較長，吸收利用率并不明顯，合成葡萄糖的速率較慢，血糖峰值較低，因此能夠有效降低餐后血糖[27]。

公辦高校教師隊伍數量龐大，力量雄厚，資源豐富，不同專業的人才較多，整體呈現精而多的狀態。民辦高校教師隊伍發展參差不齊，發展較好的民辦高?？梢云刚埖揭恍┰诠k高校優秀的老師來兼職，提高本校的教學能力及科研水平；發展較差的民辦高校因沒有強吸引力的報酬，無法招收到優秀的教師人才，外聘人員也多是離退休人員，整體師資水平較低而且專業布局不夠全面。

山藥具有抗氧化、抗真菌、抗突變、抗衰老、增強機體免疫力、降糖和調整腸道菌群等藥理作用，其提取物對大腸桿菌、 銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌有明顯的抗菌活性[28]。 山藥多糖可增強體液免疫、細胞免疫和非特異性免疫功能；山藥多糖具有降血糖作用，同時能增加胰島素敏感性、改善胰島素信號轉導通路[29]；山藥多糖具有調節胃腸道、預防結腸癌、促進胃排空等多種功能，其主要通過增強機體免疫、調節炎癥介質表達及相關激素的酶活、維護腸道屏障結構的完整性，達到調節腸道菌群的作用[30]。 多糖是由數量10 個以上的相同或不同種類的單糖分子通過糖苷鍵聚合脫水形成的含酮基或醛基的多羥基衍生物，以纖維素、淀粉、果膠等的形式存在于植物體內， 以多糖作為活性物質的天然藥物，具有多途徑、多靶點、多向性、不良反應小的藥理優點，能夠通過多種機制、多環節作用于糖尿病[31]。山藥塊莖含有薯蕷皂苷、薯蕷皂素、尿囊素、膽堿和蛋白質等功能性成分， 薯蕷皂苷是山藥塊莖中的主要貯藏蛋白， 約占塊莖可溶性蛋白質含量的85%。 在過去的20年里，許多研究表明，薯蕷皂苷在體內外都具有生物活性，包括酶、抗氧化、抗高血壓、免疫調節、凝集素和氣道上皮細胞保護活性[32]。 現代藥理學研究證實薯蕷皂苷還具有脫敏、抗炎、降脂、抗腫瘤、保肝、抗病毒等作用[33]。

2.2 山藥的抗炎功效

山藥作為一種較為常用的扶正藥物， 因其活性物質為多糖，通過多糖調節機體的免疫，從而進一步促進患者內皮系統的吞噬功能，增強機體的細胞殺傷能力，為免疫因子的分泌提供調節作用， 進而促進機體免疫功能的調節。 磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿等磷脂類物質在人體中主要發揮提高機體免疫力的作用， 而磷脂酰膽堿在山藥中的成分高達60%， 溶血磷脂酰膽堿的含量占11%，因此提高免疫功能效果明顯[34]。 山藥中的另一種主要活性物質為山藥尿囊素，屬于尿酸衍生物，該物質在人體中的作用為修復受損組織， 幫助傷口愈合等。 有研究證實，山藥多糖和人體中的多種有害菌均處于中度敏感現象，能夠有效抑制有害菌的增殖，由此可以發現山藥不僅能夠幫助受損組織恢復， 對人體中的有害菌還有明顯的抑制效果[35]。 Kim 等[35]研究中指出山藥提取液(EDR)能抑制 IL-1β、IL- 6 和 TNF-α 的產生，從而降低促炎細胞因子水平，提示EDR 可能是治療免疫性疾病的一種有效的免疫調節劑。 相關學者重點分析了薯蕷皂苷的抗炎機制， 該團隊指出薯蕷皂苷發揮良好的抗炎效果可能是通過阻斷NF-κB 信號通路來實現的[36]。 于連等[37]對山藥做了大量研究，發現山藥有抗炎、扶正固本、增強免疫的作用，可以調節菌群失調白兔腸黏膜分泌型免疫球蛋白A（slgA）及IL-2、IL- 6變化，促進腸道菌群恢復平衡，達到免疫調節作用[38-39]；能減輕腸道炎癥，提高溶血素水平、slgA 和粒細胞集落刺激生物因子含量， 降低 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 含量，提高機體免疫能力，是理想的中藥微生態調節劑[40]。 彭嘯宇等[40]學者研究中，制作腦梗死大鼠模型，并將山藥多糖應用于該模型， 發現應用后大鼠的梗死面積顯著減少，分析其作用機制，主要為山藥多糖可以將神經元細胞凋亡給予抑制， 改善腦組織抗氧化能力及抑制炎性細胞因子過度表達有關。

2.3 山藥對2 型糖尿病慢性低度炎癥的影響

Singh 等[41]研究證實口服山藥能使得糖尿病患者血清炎癥標志物IL- 6、CRP 及轉化生長因子-β 水平明顯降低，可改變細胞因子和生長因子環境，降低糖尿病腎病患者肌酐清除率， 亦可通過抑制N-乙酰-β-D 葡萄糖苷酶而具有抗糖尿病作用。 神經損傷和糖尿病性神經病理性疼痛可由多種病理原因引起， 如醛糖還原酶活性升高、血管緊張素轉換酶活化、促炎等。 研究表明，薯蕷科植物對這些病理因素具有潛在的抑制作用，研究表明薯蕷（山藥）具有抗炎特性，可抑制糖尿病小鼠血清醛糖還原酶活性的增加， 具有降低TNF-α 和IL- 6 蛋白水平的作用，對糖尿病大鼠周圍神經病變具有治療作用[11]。 有相關研究指出，山藥多糖可以將糖尿病小鼠模型的血糖給予降低， 同時可以降低肝臟勻漿中丙二醛含量。 這也表明多糖山藥可以改善免疫器官并增強免疫效果[42]。 陳利平等[43]研究健脾益氣方藥（由黃芪、黨參、白術、山藥、砂仁、甘草等組成）對2 型糖尿病氣虛證糖尿病患者炎癥介質的影響， 其研究結果顯示，健脾益氣組經治療后，患者的血糖、CRP、IL-6 以及血清胰島素水平顯著低于阿司匹林組， 胰島素敏感性顯著高于阿司匹林組。 謝紅艷等[44]研究得出益氣養陰、活血法的中藥復方（由人參、黃芪、山藥，山茱萸、地黃、天花粉、丹參、大黃等組成）在某種程度上，其可以降低糖尿病血管疾病患者的CRP 和IL-6，并有效改善血管炎癥、胰島素抵抗以及糖脂代謝。

3 總結與展望

近年來， 山藥在印度和中國的傳統醫藥體系中得到了廣泛的應用。 飲食療法是糖尿病治療的五架馬車之一，且山藥的單方制作簡單，更便于患者進行自我飲食管理。 今后可從以下兩方面開展深入研究: ①未病先防，探討2 型糖尿病發生前，山藥如何通過抑制炎性因子水平、 增強免疫等影響疾病的發生發展; ②既病控制，探討2 型糖尿病生成后，山藥是如何通過保護腸黏膜、阻止細菌移位、控制慢性低度炎癥，從而達到控制血糖、 改善炎癥狀態， 預防并發癥及感染性疾病的發生?？傊?，通過對山藥所含活性成分的不斷研究，并通過藥理試驗及開展更多的臨床隨機對照研究， 為中醫食療在2 型糖尿病的運用中提供切實可行的理論依據。