COVID-19與低鈉血癥

梁思宇，陳 適，潘 慧，賈覺睿智，朱惠娟

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 1.北京協和醫院 內分泌科 衛健委內分泌重點實驗室；2.八年制臨床醫學專業；3.北京協和醫院 醫務處，北京 100730)

新型冠狀病毒疾病(coronavirus disease 2019，COVID-19)，是由嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS)冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的，經飛沫或密切接觸途徑傳播的一種急性傳染性疾病。大多數為輕癥患者，但也有一些患者病情進展迅速，出現重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，甚至多器官衰竭。然而，由于目前仍缺乏針對COVID-19的特效抗病毒藥物，因此，在COVID-19的診治中，需密切監測患者各項臨床指標，并及時適當糾正不良結局相關危險因素。COVID-19可合并低鈉血癥，且低鈉血癥與臨床不良結局風險相關[1-4]。不幸的是，低鈉血癥在COVID-19的診治中并未得到廣泛的關注。因此，本文對低鈉血癥與COVID-19進行綜述，呼吁相關醫務人員在COVID-19診治中提高對電解質紊亂，特別是低鈉血癥的重視。

1 流行病學

低鈉血癥指血清鈉濃度低于135 mmol/L的狀態，是臨床中最常見的電解質紊亂[4]。住院患者入院時15%～25%患有低鈉血癥[1-2]，住院期間17%～20%可新發低鈉血癥[3,5]。低鈉血癥常與呼吸系統疾病、惡性腫瘤、中樞神經系統疾病、HIV感染、心力衰竭、肝功能衰竭等疾病合并出現[1]。肺炎患者常伴有低鈉血癥，其中病毒性肺炎中低鈉血癥的發生率為17.6%，細菌性肺炎中為13.8%，混合性肺炎中為11.1%[6]。冠狀病毒感染與低鈉血癥的發生同樣密切相關。在2003年流行的SARS中，267例SARS患者的研究中發現60%出現低鈉血癥[7]。

COVID-19是能引起肺部嚴重感染的冠狀病毒，其合并低鈉血癥的發生率較高，而在需要長期住院及重癥的COVID-19患者中，低鈉血癥的流行率可能更高。125例COVID-19住院患者中發現低鈉血癥的患病率達17.6%，且住院天數超過14 d的患者中低鈉血癥的患病率可達27.1%[8]。在348例COVID-19住院患者中，328例輕癥患者血清鈉水平為(139±6)mmol/L，20例重癥患者血清鈉平均水平為(135±6)mmol/L[9]。

2 臨床表現與危害

鈉離子是細胞外液的主要陽離子，是維持人體血漿滲透壓的重要成份，鈉離子與水的代謝平衡對人體內環境的穩態有重要意義。急性低鈉血癥為48 h內的血鈉劇烈波動，可引起患者腦水腫，甚至死亡。患者最早可表現為惡心、不適，若血鈉進一步降低，則可能出現頭痛、嗜睡、意識障礙，最終出現癇性發作、昏迷和呼吸停止。COVID-19常以呼吸道癥狀起病，主要臨床癥狀為發熱(88.5%)、咳嗽(68.6%)、乏力(35.8%)、咳痰(28.2%)和呼吸困難(21.9%)。在一項9例COVID-19患者低鈉血癥的病例報道中，5例均以典型的呼吸道癥狀起病(表1)，在診治過程中識別出明顯的低鈉血癥。更值得警惕的是，COVID-19也可能以低鈉相關癥狀而非呼吸系統表現為首發表現。目前已有4例最終診為COVID-19的患者，以惡心、乏力、頭痛、嗜睡、意識障礙起病，血鈉可低至108～115 mmol/L，其中3例老年患者沒有任何發熱及呼吸道癥狀[10-12]。

表1 COVID-19低鈉血癥的臨床表現、病因及治療Table 1 The clinical manifestations,etiology and treatment of hyponatremia in COVID-19

慢性低鈉血癥也可引起患者神經系統、運動系統和消化系統表現，延長患者住院時間，導致患者不良結局。住院時間延長與低鈉血癥的發生顯著相關，其中住院長于14 d患者低鈉血癥的發生率顯著高于早期出院患者[8]。血鈉濃度低于140 mmol/L的患者住院時間顯著延長[13]。此外，臨床不良結局(包括重癥監護室轉診、死亡)也與低鈉血癥明顯相關，血鈉正常患者的不良結局發生率僅為7%，而低鈉血癥的不良結局發生率可達53%[14]。

低鈉血癥和COVID-19重癥肺炎的發生密切相關，并可成為預測疾病嚴重程度的可靠指標。低鈉血癥與重癥肺炎的發生密切相關，而且即便是血鈉處于正常范圍中的較低值(135～138 mmol/L)也會增加重癥肺炎的風險[9]。一個截至2020年3月的薈萃分析識別出23項與發展為重癥及轉診至重癥監護室相關的危險因素，包括血鈉、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、血紅蛋白、血小板、白蛋白降低以及中性粒細胞、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、總膽紅素、血尿素氮、肌酐、紅細胞沉降率、C反應蛋白、降鈣素、乳酸脫氫酶、纖維蛋白原、凝血酶原時間、D-二聚體和葡萄糖水平升高，其中與非重癥患者相比，COVID-19重癥患者血清鈉濃度平均降低1.95 mmol/L[15]。由此可見，血清鈉濃度是早期識別重癥患者的重要臨床檢驗指標。使用血鈉可較為準確預測重癥肺炎的發生，曲線下面積(area under curve，AUC)可≥0.8[9]。在此基礎上進一步開發的一個包含了血鈉、年齡、血氧飽和度、血尿素氮、中性粒細胞計數和紅細胞分布寬度6種指標的7 d生存率計算器，經內部驗證、前瞻性驗證和外部驗證AUC分別可達0.86、0.82和0.82[16]。

3 發病機制

低鈉血癥可由多種原因導致，其中40%～50%的低鈉血癥與抗利尿激素不適當分泌綜合征(syndrome of inappropriate antidiuresis hormone，SIADH)相關，且在肺炎相關的病例中SIADH患病率更高[17-18]。表1顯示低鈉血癥病因明確的COVID-19病例報道，9例患者中有6例患者的低鈉血癥是由SIADH所導致的[12,19-21]。這些患者的低鈉血癥同時伴有低血滲透壓(<280 mmol/L)、高尿滲透壓(>100 mmol/L)以及高尿鈉(>40 mmol/L)。

SIADH在COVID-19中的發生發展可能是由于某些促炎細胞因子的產生，尤其是IL-6。IL-6是抗利尿激素分泌的強刺激物[22-23]，在COVID-19中大量產生[24]。在COVID-19的研究中發現，高IL-6組(>10 pg/mL)血鈉水平顯著低于正常IL-6組，血清鈉離子的水平與IL-6的水平呈顯著負相關。值得注意的是，接受IL-6抑制劑托珠單抗(tocilizumab)治療的患者在48 h后血鈉顯著增加，而未接受托珠單抗治療的低鈉血癥患者血鈉無明顯變化[14]，說明了COVID-19感染導致的細胞因子風暴在低鈉血癥發生發展中的作用。這些細胞因子可能通過兩種機制：1)直接刺激抗利尿激素的非滲透性釋放，2)通過直接侵害肺泡基底膜，導致低氧性肺血管收縮途徑的激活，從而導致抗利尿激素產生的增加[20]。

此外，有效循環血容量減少也是低鈉血癥的重要原因。2例以意識障礙、腹瀉或嘔吐起病的患者，血鈉低至108～115 mmol/L，但尿鈉和尿滲透壓并不明顯升高，經補液后血鈉得到糾正[10-11]。這提示COVID-19的低鈉血癥也應考慮非SIADH相關的病因。

4 治療和干預

低鈉血癥的治療取決于低鈉血癥的潛在病因、持續時間以及嚴重程度。對于大多數SIADH導致低鈉血癥的患者，液體限制即能糾正低鈉；對于重度癥狀性低鈉血癥，給予高滲鹽水可迅速升高血清鈉濃度、改善神經系統癥狀及結局。密切監測血鈉和尿滲透壓水平將決定液體復蘇的速度，也有助于避免加重呼吸窘迫，尤其是對于患有肺部感染及基礎肺部疾病的患者。對于SIADH患者，等滲鹽水的應用應非常地慎重，以避免血鈉的進一步下降，而低血容量性低鈉血癥則應采取與SIADH不同的治療策略，因此正確判斷容量狀態對于正確的治療方向同樣重要。此外，考慮到COVID-19中廣泛上調的炎性因子在低鈉血癥發生發展中的作用，也有研究提出IL-6抑制劑可能有助于重癥COVID-19低鈉血癥的糾正[14]，但這一療法仍需要更多的研究。

5 總結

低鈉血癥在COVID-19中廣泛存在，多項研究發現低鈉血癥的發生與住院時間延長、重癥肺炎發生率增加、重癥監護室轉診率增加以及病死率增加相關。低鈉血癥是預測COVID-19不良結局的重要指標。COVID-19中的低鈉血癥可由SIADH導致，SIADH相關低鈉血癥可由液體限制及高滲鹽水輸注得到糾正，此外還應格外警惕非SIADH原因導致的低鈉血癥。盡管低鈉血癥多在COVID-19確診后出現，但對于醫務人員應格外注意以急性低鈉血癥相關癥狀起病的不典型COVID-19。低鈉血癥有標準的臨床處理流程，如能盡早發現并及時糾正，將能改善COVID-19低鈉血癥相關的不良結局，因此，應在COVID-19的診治中更多關注低鈉血癥的識別和治療。