甲磺酸阿帕替尼治療轉移性結直腸癌的臨床觀察

陳 竹，劉 艷，高麗花，陳不尤，唐愛華，劉 軍*

(南通大學附屬醫院 1.腫瘤化療科；2.腫瘤放療科；3.兒內科，江蘇 南通 226001)

中國的結直腸癌(colorectal cancer,CRC)發病人數逐年上升[1]。對于轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者化療和分子靶向治療是其主要的治療手段。持續性新生血管形成是腫瘤的一個重要特征[2]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)是最重要的促血管生成因素，也是重要的治療靶點。貝伐珠單抗(一種VEGF單抗)大幅度提高了mCRC治療的效果，已被各大指南廣泛推薦一線和跨線使用。近年來小分子抗血管生成藥物也陸續應用于mCRC的后線治療并取得一定的療效[3-4]。

甲磺酸阿帕替尼是一種新型VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑。相比貝伐珠單抗，阿帕替尼具有更多樣化的抗腫瘤機制。除了可以高度選擇性地阻斷VEGF信號通路發揮強烈的抗血管生成作用外，還可以通過抑制PDGFR、c-Kit、c-Src等發揮直接的腫瘤抑制作用[5]。近年來發現阿帕替尼還具有促使腫瘤血管正?；痆6]、誘導腫瘤細胞和腫瘤干細胞凋亡[7-8]、抑制腫瘤細胞遷移和侵襲、逆轉多藥耐藥等作用[5]?；A研究發現阿帕替尼對腸癌細胞系具有一定的抑制作用[7]，但對其在mCRC中的治療作用缺乏深入研究。本研究回顧性分析南通大學附屬醫院近年來使用阿帕替尼治療mCRC的情況。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2017年7月至2019年7月南通大學附屬醫院收治的服用阿帕替尼大于3周的mCRC患者65例。所有患者都經病理證實，ECOG評分≤2分，中位年齡65歲，預期生存期大于3個月，無不可控制的高血壓、心力衰竭及活動性出血，尿蛋白≤(+)或24 h尿蛋白定量<1 g。有53例患者聯合全身化療(表1)。所有患者在治療前都簽署了知情同意書。

表1 患者基線臨床病理特征Table 1 Baseline clinical characteristics of patients

1.2 治療方法

口服甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥有限公司)500 mg，每日一次[9]。當患者出現與阿帕替尼相關3/4級不良反應(高血壓、蛋白尿、頭痛、手足綜合征等)時，允許兩次劑量調整，分別為375 mg/d和250 mg/d。本研究中有53例患者聯合化療，化療方案有FOLFOX、FOLFIRI、伊立替康、替吉奧或卡培他濱。在合并化療患者中，出現Ⅲ°～Ⅳ°，除高血壓、蛋白尿和頭痛之外的不良反應時，化療藥物和阿帕替尼同時減量。患者治療3周后即可評估不良反應，治療6～8周后可評估療效。

1.3 療效和不良反應評價

療效評估采用RECIST1.1標準，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩定(stable disease，SD)和進展(progressive disease，PD)。以CR+PR計算客觀緩解率(overall response rate，ORR)，CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate,DCR)。無進展時間(progression-free survival，PFS)定義為從阿帕替尼治療開始到疾病進展或死亡時間。不良反應的分級參照美國國立癌癥研究院常見毒性反應分級標準4.0版(CTCAE 4.0)。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0軟件處理數據。治療前后血清膽堿酯酶和白蛋白濃度改變采用配對t檢驗，近期療效比較采用K個獨立樣本非參數秩和檢驗(Kruskal-Wallis檢驗)，生存分析采用Kaplan-Meier 法，log-rank檢驗。

2 結果

2.1 治療情況

隨訪至2019年7月31日，65例患者皆可評估不良反應，其中有63例可評估療效。2例不能評估療效者為1例高齡患者因服藥不到6周失訪，1例因便血改用其他治療。

2.2 療效評價情況

63例可評估療效患者中ORR為14.3%，DCR為69.9%。一線、二線和三線及以上治療患者在近期有效率上有明顯差異(P<0.01)(表2)。

表2 患者近期療效評估Table 2 Best response to the treatment [n(%)]

患者中位PFS為5.2月。單因素生存分析顯示不同年齡、性別、腫瘤部位、肝臟轉移各亞組間PFS無差異，PS評分1分、合并化療和既往治療次數較少的患者PFS更長(P<0.05)。在三線及以上治療患者中，阿帕替尼單藥和聯合治療組之間中位PFS無統計學差異(圖1，表3)。

表3 影響患者PFS的單因素生存分析Table 3 Univariate analysis of progression-free survival

圖1 患者無進展生存率曲線Fig 1 Kaplan-Meier curves for progression-free survival

2.3 不良反應

65例可評估不良反應患者中，14例患者減量至375 mg/d，2例患者減量至250 mg/d，1例患者因便血停藥。不良反應大多為1～2級，主要為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、血液學毒性和肝功能損害。10例患者出現3～4級粒細胞和血小板減少，全部為合并化療患者，經藥物減量和對癥治療后緩解。2例合并使用卡培他濱患者出現3級手足綜合征。1例直腸癌患者出現便血，停藥及對癥處理后出血停止，另2例為牙齦滲血。2例合并使用氟尿嘧啶患者出現心電圖改變，1例新出現房性早搏，1例為ST段改變。17例伴有肝臟轉移患者在治療前及給藥后6～8周的血清膽堿酯酶[(6.15±2.34)kU/Lvs.(5.63±2.19)kU/L]和白蛋白[(39.28±5.26)g/Lvs.(37.34±6.63)g/L]濃度無明顯降低。

3 討論

抗血管生成治療是mCRC最重要的靶向治療手段之一。臨床研究發現抗血管生成藥物和化療藥物具有協同作用。在本研究當中，二線治療患者(全部為化療和阿帕替尼聯合治療)的ORR、DCR和PFS分別為20.6%、70.6%和5.8個月，高于既往研究中FOLFOX/FOLFIRI方案二線化療最高15%、63%和4.2個月的結果[10]，與VELOUR研究中阿帕西普聯合化療的結果[11]相似，提示阿帕替尼在mCRC二線治療中與化療可能存在協同作用，這和動物實驗的結果[12]一致，但還需要進一步隨機對照研究加以證實。

全組患者中聯合化療組PFS要優于單獨靶向治療組，但本研究中聯合治療組相比阿帕替尼單藥組患者體能狀況更好，且更多為一線和二線治療，故尚不能認為聯合化療比阿帕替尼單藥有更多生存獲益。小分子VEGFR-TKI除了能夠抑制新生血管外，對于腫瘤細胞的增殖也有抑制作用，因此在三線及以上治療中可以單藥用于惡性腫瘤的治療。瑞格菲尼和呋喹替尼單藥在mCRC三線及以上治療中將患者的中位PFS分別延長到3.2個月和3.71個月[3-4]。本研究中，阿帕替尼在三線及以上治療患者(其中44.4%為阿帕替尼單藥)的PFS為3.3個月，與瑞格菲尼和呋喹替尼的結果類似。進一步分層分析發現在三線及以上治療患者中，阿帕替尼單藥組和聯合化療組之間PFS并無明顯差異。這和既往一項回顧性研究結果[13]一致，但具體機制尚不清楚。在mCRC的后線治療中，聯合化療能否帶來額外的生存獲益尚需要進一步研究以明確。

阿帕替尼劑量相關不良反應一直是臨床關注的熱點。本研究采用500 mg/d的起始劑量，其中81.5%的患者聯合化療。結果顯示除粒細胞減少外，其他3～4級的不良反應發生率低于5%，患者總體耐受性良好。本研究中患者高血壓、蛋白尿的發生率低于既往單藥治療的相關研究[14-15]，考慮可能與本研究的設計有關，即當出現化療藥物相關毒性反應時，化療藥物和阿帕替尼同時減量。發生3級手足綜合征的患者都同時口服卡培他濱，提示兩者存在皮膚毒性疊加的風險。

血清膽堿酯酶和白蛋白濃度是反映肝臟合成功能的重要指標，反映了肝臟的儲備功能。本研究分析了17例肝臟轉移患者治療前后血清膽堿酯酶和白蛋白濃度的變化，結果顯示治療前后兩組之間的差異并不顯著。提示對于有轉化治療需求的患者，短期使用阿帕替尼可能不會帶來額外的肝臟儲備功能損害風險。

綜上所述，阿帕替尼是治療mCRC的有效方案，患者耐受性良好，對肝轉移患者肝臟儲備功能影響較小。聯合化療能否帶來更多的生存獲益，仍有待隨機對照研究證實。